Los biólogos llevan años deseando reescribir a su gusto el mensaje genético del ADN, pero las herramientas disponibles hasta hace poco eran caras y farragosas. Ahora, unas tijeras llamadas CRISPR/Cas9 permiten hacerlo de forma tan sencilla que prometen revolucionar la terapia génica. La revista Science acaba de otorgarles el título de avance científico más importante de 2015.

En 1987, mientras científicos japoneses estudiaban rutinariamente un gen en una de las bacterias más comunes, advirtieron en su ADN secuencias nunca antes vistas. Estaban formadas por repeticiones de letras separadas por fragmentos únicos, encajados. Cuando publicaron sus resultados, declararon que desconocían su significado biológico.

Esas secuencias eran lo que ahora se conoce como CRISPR (siglas en inglés de “repeticiones cortas agrupadas regularmente y separadas en forma de palíndromos”). Apenas se les dio importancia hasta que en 2005 se empezó a sospechar que tenían algo que ver con el sistema de defensa bacteriano.

Poco después se comprobó su verdadera función: son autovacunas microbianas. Cuando las bacterias entran en contacto con un virus, introducen parte de su información entre las repeticiones, como una memoria de la infección. Esa información servirá luego de guía a la segunda parte del sistema, las proteínas Cas. Ante la reaparición del virus, las tijeras moleculares Cas se dirigirán a las secuencias víricas, cortarán su ADN y lo destruirán.

El hito decisivo se produjo en 2012, cuando los equipos de las científicas Jennifer Doudna (en EE.UU.) y Emmanuelle Charpentier (en Suecia) comunicaron que habían desarrollado un sistema para guiar a Cas9, las tijeras de la bacteria Streptococcus pyogenes, a casi cualquier lugar del ADN. El lazarillo era una pequeña secuencia de ARN.

Después del tijeretazo al ADN, se puede inactivar un gen, modificarlo para introducir o corregir una mutación, regularlo para activarlo o reprimirlo; incluso se puede iluminar. Por ello recibieron, entre otros premios, el Princesa de Asturias de Investigación Científica y Técnica en 2015.

Antes de CRISPR, se dedicaban tesis doctorales enteras a alterar un solo gen. Se usaban sistemas donde las guías eran proteínas que había que diseñar teniendo en cuenta que solo reconocían una región concreta del ADN. Modificar una parte del genoma implicaba una obra de ingeniería entera. Ahora basta con escribir las veinte letras de un ARN. Lo que antaño podía costar unos 5.000 euros y solo servía para unas pocas regiones ahora es casi ubicuo y se consigue por 60 euros.

Científicos de MIT (Boston, EE.UU.) consiguieron corregir una enfermedad metabólica llamada tirosinemia en ratones ya adultos. Otros, también en ratones, modificaron un gen que causa cataratas, directamente sobre el cigoto. Incluso se han modificado ya embriones de monos, y se han diseñado mosquitos de laboratorio para erradicar la malaria.

Hasta ahora la terapia génica corregía genes defectuosos usando virus que metían el gen correcto dentro del ADN. CRISPR no necesita inmiscuirse en el ADN, lo que aumenta mucho la seguridad, pero no es completamente preciso. Entre el 0,1% y el 60% de las células sufren alguna alteración en regiones indeseadas. En su mayor parte son cambios inofensivos, pero el riesgo existe.

A la hora de modificar embriones, surge otro peligro: si la herramienta no es completamente eficaz, puede dar lugar a individuos quimeras, con parte de sus células modificadas y parte no. Científicos chinos ya han probado a modificar embriones humanos. Aunque usaron embriones no viables, confirmaron que los efectos off-target fueron mayores de lo esperado.

Este mes, algunos de los mayores expertos se han reunido en Washington (EE.UU.) para valorar pros y contras. Un resumen de las conclusiones aboga por la prudencia: no se debe frenar la investigación y, si no afecta a los embriones, la regulación deberá ser similar a la que sigue la terapia génica. Por el momento, están en contra de la manipulación de embriones, tanto por el riesgo técnico como por las implicaciones éticas.

Jennifer Doudna cree que una prohibición completa, aparte de ser inviable, pondría freno a la investigación de futuras terapias. Sin embargo, afirma que la edición genética de embriones humanos “no debería hacerse de momento, en parte por las desconocidas consecuencias sociales, pero también porque la tecnología y nuestro conocimiento del genoma humano no están listos para hacerlo de forma segura”.


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