Niveles bajos de una proteína del cerebro aumentan el riesgo de neurodegeneración

Las personas con niveles reducidos de una proteína conocida como "TREM2" podrían tener un mayor riesgo de desarrollar enfermedades neurodegenerativas como Alzheimer o demencia frontotemporal, según un estudio internacional con participación del Instituto de Investigación Biomédica de l’Hospital Sant Pau (IBB), de la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) y del Hospital Clínic de Barcelona.

El trabajo, publicado en Science Translational Medicine, ha desvelado el mecanismo molecular por el que formas mutadas de esta proteína impiden el correcto funcionamiento del proceso de limpieza de residuos amiloides y ha detectado un menor nivel de la forma funcional de la misma en el líquido cefalorraquídeo de personas afectadas por enfermedad de Alzheimer y demencia frontotemporal.

El gen TREM2 se expresa principalmente en la microglía, células del cerebro que se encargan de realizar la fagocitosis y de eliminar los residuos celulares que se va acumulando en este órgano, como las fibras amiloides y otros agregados proteicos.

Desde hace unos años, se conoce que las mutaciones en TREM2 causan unas raras y agresivas enfermedades neurodegenerativas llamadas Nasu-Hakola y síndrome “FTD-like”.

Sin embargo, estudios genéticos recientes han vinculado otras mutaciones menos agresivas de este mismo gen a un mayor riesgo a padecer otras enfermedades neurodegenerativas más comunes como Alzheimer, Parkinson, Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) o la demencia frontotemporal.

Investigación en dos fases

En este estudio, liderado por el Prof. Christian Haass y el Dr. Gernot Kleinberger de la Universidad Ludwig-Maximilians de Munich, se ha desvelado el papel que juega TREM2 en la microglía a la hora de regular su función fagocitadora.

La investigación se ha realizado en dos fases. En la primera, llevada a cabo con cultivos de células microgliales, han observado que cuando se expresan formas mutadas de TREM2, la proteína no alcanza la membrana celular y las celúlas pierden su capacidad de depurar los residuos que se acumulan en el cerebro.

En la segunda, los investigadores han observado que enfermos de Alzheimer o con demencia frontotemporal tienden a tener bajos niveles de TREM2 en el líquido cefalorraquídeo y, en el caso del “síndrome FTD-like”, los afectados carecen totalmente de esta proteína en los análisis realizados.

“Aunque es necesario seguir investigando, estos resultados sugieren que la proteína TREM2 tiene un papel fundamental en la eliminación del amiloide y otras agregados proteícos y su pérdida de función podría acelerar los procesos neurodegenerativos. También que podría ser un marcador útil indicativo de neurodegeneración explica Marc Suárez-Calvet, investigador predoctoral de la UAB y participante en el estudio.

La estimulación de la función de TREM2 podría ser una estrategia útil en enfermedades neurodegenerativas, indica el estudio. “Sería oportuno seguir profundizado en el estudio y observar si actuar sobre TREM2 para restaurar o incrementar su actividad podría ser potencialmente efectivo para tratar diferentes patologías neurodegenerativas”, concluye Albert Lleó, investigador del IBB y profesor del Departamento de Medicina de la UAB.

En el estudio han participado también los investigadores del IBB Daniel Alcolea y Juan Fortea, así como el equipo del Dr. José Luís Molinuevo, del Hospital Clínic de Barcelona.

Referencia bibliográfica:

Gernot Kleinberger et al. TREM2 mutations implicated in neurodegeneration impair cell surface transport and phagocytosis. /243ra86.abstract. Science Translational Medicine (2014). DOI: 10.1126/scitranslmed.3009093.