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Representación de una metilación de ADN, uno de los procesos epigenéticos más conocidos. Imagen: Christoph Bock (Max Planck Institute for Informatics). Fuente: Wikimedia Commons.
La presencia de desórdenes o trastornos del cerebro provoca alteraciones en la forma de pensar, en el estado de ánimo de la persona enferma, así como en la capacidad de razonamiento y comportamiento. Todas estas actitudes repercuten en sus habilidades para relacionarse con el resto de la sociedad. Esto puede suponer, realmente, un sufrimiento en vida, tanto para el que lo rodea como para el que lo sufre.
El diagnóstico de estas enfermedades resulta complicado, ya que un mismo síntoma puede ser compartido por diferentes trastornos. Por eso, en algunos casos, se tarda un tiempo en dar con la causa del problema, con el consiguiente efecto personal, familiar y social.
Una detección temprana de comportamientos y desórdenes psiquiátricos es ahora posible gracias al hallazgo realizado por un grupo de investigadores de la Universidad de Columbia (EEUU). Estos investigadores han publicado, en la revisa Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS), la existencia de un marcador biológico localizado en sangre que permite prever cambios epigenéticos ocurridos en el cerebro.
Estos investigadores reprodujeron en ratonas gestantes una situación perjudicial en la que podemos encontrarnos los humanos en la realidad. Para ello, expusieron a los animales a la presencia de un compuesto sintético ampliamente distribuido y conocido por las diversas propiedades tóxicas que presenta y las alteraciones endocrinas que provoca: el bisfenol A (BPA). Pues bien, este tóxico indujo cambios en la metilación de ADN del gen Bdnf de los ratones, según han desvelado Kundadovic y colaboradores.
Nuevo marcador epigenético en sangre
Existe una gran diversidad de factores que pueden actuar como marcadores de enfermedades mentales. La cuestión fundamental es saber cuáles son los más adecuados para la detección de enfermedades concretas y, además, cuáles pueden ser empleados cuando vamos al médico a hacernos un análisis rutinario.
En los humanos se ha observado que los pacientes con problemas psiquiátricos presentan cambios en la metilación de ADN. Pero, la duda estaba en saber si los marcadores en sangre podrían predecir cambios epigenéticos ocurridos en el cerebro. La resolución de este enigma, realizada gracias a este grupo de investigadores, era de vital importancia para la psiquiatría, ya que dichos marcadores son, por definición, específicos de los distintos tipos de tejido y de distintas tipos de líneas celulares.
Está claro que el mejor tipo de muestra para analizar sería el líquido cefalorraquídeo, evidentemente, una muestra difícil de obtener en humanos vivos. Esto hace necesaria la búsqueda de un tipo de muestra más fácil de conseguir, adquirida de la forma menos cruel posible y además que reflejase la actividad nerviosa central.
Por ello, poder utilizar la sangre como fuente de información de marcadores periféricos supondría un enorme adelanto ya que permitiría predecir un riesgo futuro de padecer psicopatologías, diagnosticarlas y en consecuencia diseñar estrategias terapéuticas más adecuadas para el tratamiento preventivo de dichas patologías. Estos elementos son las cuestiones fundamentales que han orientado la investigación de Kundakovic y colaboradores.
Estudio de dos genes específicos
El grupo de investigación se basó en el estudio de dos genes en concreto, Grin2b (subunidad del receptor NMDA que interviene en la formación y mantenimiento de la estructura celular) y Bdnf (gen que codifica el factor neurotrópico derivado del cerebro brain derived neurotrophic factor). Estos podrían actuar como marcadores biológicos indicadores de trastornos mentales. ¿Y por qué estos genes concretamente?
Tengamos en cuenta que estos genes están asociados con la plasticidad neuronal y con ciertas psicopatologías, desempeñando un papel de vital importancia en el neurodesarrollo. Por otro lado, el Bdnf es el más abundante y ampliamente distribuido en el sistema nervioso central y su deficiencia está ligada a desórdenes psiquiátricos severos, incluyendo depresión, esquizofrenia, autismo y desorden bipolar.
Pues bien, de estos dos genes analizados, sólo el Bdnf dio resultados satisfactorios. Esto permitió a los investigadores establecerlo como un nuevo marcador de anomalías en el neurodesarrollo.
Asimismo, es importante tener en cuenta que, en seres humanos, el Bdnf es abundante en cerebro, en suero y plasma. De ahí que, como acabamos de decir, el uso de la sangre facilite el diagnóstico temprano sin hacer una gran intervención en el cuerpo humano.
El diagnóstico de estas enfermedades resulta complicado, ya que un mismo síntoma puede ser compartido por diferentes trastornos. Por eso, en algunos casos, se tarda un tiempo en dar con la causa del problema, con el consiguiente efecto personal, familiar y social.
Una detección temprana de comportamientos y desórdenes psiquiátricos es ahora posible gracias al hallazgo realizado por un grupo de investigadores de la Universidad de Columbia (EEUU). Estos investigadores han publicado, en la revisa Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS), la existencia de un marcador biológico localizado en sangre que permite prever cambios epigenéticos ocurridos en el cerebro.
Estos investigadores reprodujeron en ratonas gestantes una situación perjudicial en la que podemos encontrarnos los humanos en la realidad. Para ello, expusieron a los animales a la presencia de un compuesto sintético ampliamente distribuido y conocido por las diversas propiedades tóxicas que presenta y las alteraciones endocrinas que provoca: el bisfenol A (BPA). Pues bien, este tóxico indujo cambios en la metilación de ADN del gen Bdnf de los ratones, según han desvelado Kundadovic y colaboradores.
Nuevo marcador epigenético en sangre
Existe una gran diversidad de factores que pueden actuar como marcadores de enfermedades mentales. La cuestión fundamental es saber cuáles son los más adecuados para la detección de enfermedades concretas y, además, cuáles pueden ser empleados cuando vamos al médico a hacernos un análisis rutinario.
En los humanos se ha observado que los pacientes con problemas psiquiátricos presentan cambios en la metilación de ADN. Pero, la duda estaba en saber si los marcadores en sangre podrían predecir cambios epigenéticos ocurridos en el cerebro. La resolución de este enigma, realizada gracias a este grupo de investigadores, era de vital importancia para la psiquiatría, ya que dichos marcadores son, por definición, específicos de los distintos tipos de tejido y de distintas tipos de líneas celulares.
Está claro que el mejor tipo de muestra para analizar sería el líquido cefalorraquídeo, evidentemente, una muestra difícil de obtener en humanos vivos. Esto hace necesaria la búsqueda de un tipo de muestra más fácil de conseguir, adquirida de la forma menos cruel posible y además que reflejase la actividad nerviosa central.
Por ello, poder utilizar la sangre como fuente de información de marcadores periféricos supondría un enorme adelanto ya que permitiría predecir un riesgo futuro de padecer psicopatologías, diagnosticarlas y en consecuencia diseñar estrategias terapéuticas más adecuadas para el tratamiento preventivo de dichas patologías. Estos elementos son las cuestiones fundamentales que han orientado la investigación de Kundakovic y colaboradores.
Estudio de dos genes específicos
El grupo de investigación se basó en el estudio de dos genes en concreto, Grin2b (subunidad del receptor NMDA que interviene en la formación y mantenimiento de la estructura celular) y Bdnf (gen que codifica el factor neurotrópico derivado del cerebro brain derived neurotrophic factor). Estos podrían actuar como marcadores biológicos indicadores de trastornos mentales. ¿Y por qué estos genes concretamente?
Tengamos en cuenta que estos genes están asociados con la plasticidad neuronal y con ciertas psicopatologías, desempeñando un papel de vital importancia en el neurodesarrollo. Por otro lado, el Bdnf es el más abundante y ampliamente distribuido en el sistema nervioso central y su deficiencia está ligada a desórdenes psiquiátricos severos, incluyendo depresión, esquizofrenia, autismo y desorden bipolar.
Pues bien, de estos dos genes analizados, sólo el Bdnf dio resultados satisfactorios. Esto permitió a los investigadores establecerlo como un nuevo marcador de anomalías en el neurodesarrollo.
Asimismo, es importante tener en cuenta que, en seres humanos, el Bdnf es abundante en cerebro, en suero y plasma. De ahí que, como acabamos de decir, el uso de la sangre facilite el diagnóstico temprano sin hacer una gran intervención en el cuerpo humano.
¿Estamos genéticamente predestinados?
Seguramente, usted se habrá parado a pensar por qué algunas personas tenemos mayor tendencia a padecer determinado tipo de desórdenes, como ansiedad, depresión, enfermedades coronarias, diabetes, etc. En el mismo instante en que esté leyendo esto, es probable que le venga a la mente la respuesta que siempre se nos ha dado: la herencia.
A través de la herencia se nos transmite la información genética que provoca la tendencia a padecer este tipo de desórdenes. Y realmente, esto es así. Pero, esta respuesta no da explicación a la aparición de estas enfermedades cuando nuestros antepasados no las han sufrido y somos nosotros los iniciadores de las mismas. Entonces, ¿qué es lo que ha ocurrido? ¿Por qué manifestamos enfermedades no sufridas anteriormente en nuestra familia?
La respuesta está en la epigenética, disciplina que estudia cambios que se producen en la función de los genes, pues nuestro material genético se autorregula y se autocontrola, y además se puede ver modificado, de manera positiva o negativa, por el entorno que nos rodea.
En los organismos superiores, algunos de estos cambios son provocados por la adición (metilación) o eliminación (desmetilación) de un grupo químico denominado metilo que se añade a la citosina (una de las cuatro bases que conforman el ADN).
En el caso de la metilación, esta adición agrega información extra, asociada a la desactivación de genes. Y, si altera la expresión de un gen, cambia su estructura y en consecuencia se alteran las características que ese gen, en condiciones normales, manifestaría en el individuo.
Estos cambios ocurren sin que implique mutación alguna en la secuencia de ADN. Por lo tanto, son cambios reversibles a lo largo del proceso de transmisión genética a la descendencia, pero pueden sufrir variaciones por efecto de factores ambientales ocurridos en el transcurso de la vida. Por tanto, un mecanismo epigenético puede ser entendido como un sistema que utiliza la información genética, activando y desactivando diversos genes funcionales.
Diagnóstico epigenético, a partir de sangre
El presente estudio propone un modelo que sugiere que las perturbaciones sufridas a edades tempranas pueden incrementar el riesgo de psicopatologías debido a alteraciones que se pueden observar a largo plazo en el gen Bdnf de cerebro.
Dicho modelo permitiría la detección de cambios producidos en el cerebro de individuos con posibilidad de padecer en un futuro enfermedades neurodegenerativas y trastornos mentales, mediante un examen de metilación de ADN del gen Bdnf, pero, a partir de sangre, sin tener que realizar invasión neuronal.
Los mecanismos que desencadenan estos desórdenes genéticos son desconocidos, pero, un buen candidato a tener en cuenta es la variación epigenética. Dicho de otra manera, podemos heredar aquellos rasgos que están presentes en el comportamiento y en el entorno de nuestros padres. Por esta razón el contexto es mucho más importante de lo que, en principio, se había pensado hasta hace poco.
Existen estudios anteriores, que demuestran como determinadas situaciones pueden ser inductores de futuras enfermedades mentales. Pongamos dos ejemplos paradigmáticos de lo que estamos diciendo. En primer lugar, y de gran importancia a nivel socio-educativo, recordemos el trabajo de Babenko colaboradores quienes han observado que la exposición al estrés prenatal, es una de las influencias más poderosas sobre la salud mental en la edad adulta.
Por otro lado, y en línea con el anterior, también podemos mencionar el trabajo de Roth y colaboradores quienes comprobaron que el maltrato infantil puede dejar huellas o marcas epigenéticas duraderas en el gen Bdnf en el sistema nervioso central.
El trabajo actual es, sin duda, una fundamental contribución a la generación de nuevas herramientas para combatir enfermedades mentales basadas en la epigenética. Aspecto que nos introduce en el conocimiento de la era de la Terapia Epigenética y de la terapia personaliza, pero, este es un tema del que nos ocuparemos en otra ocasión.
Seguramente, usted se habrá parado a pensar por qué algunas personas tenemos mayor tendencia a padecer determinado tipo de desórdenes, como ansiedad, depresión, enfermedades coronarias, diabetes, etc. En el mismo instante en que esté leyendo esto, es probable que le venga a la mente la respuesta que siempre se nos ha dado: la herencia.
A través de la herencia se nos transmite la información genética que provoca la tendencia a padecer este tipo de desórdenes. Y realmente, esto es así. Pero, esta respuesta no da explicación a la aparición de estas enfermedades cuando nuestros antepasados no las han sufrido y somos nosotros los iniciadores de las mismas. Entonces, ¿qué es lo que ha ocurrido? ¿Por qué manifestamos enfermedades no sufridas anteriormente en nuestra familia?
La respuesta está en la epigenética, disciplina que estudia cambios que se producen en la función de los genes, pues nuestro material genético se autorregula y se autocontrola, y además se puede ver modificado, de manera positiva o negativa, por el entorno que nos rodea.
En los organismos superiores, algunos de estos cambios son provocados por la adición (metilación) o eliminación (desmetilación) de un grupo químico denominado metilo que se añade a la citosina (una de las cuatro bases que conforman el ADN).
En el caso de la metilación, esta adición agrega información extra, asociada a la desactivación de genes. Y, si altera la expresión de un gen, cambia su estructura y en consecuencia se alteran las características que ese gen, en condiciones normales, manifestaría en el individuo.
Estos cambios ocurren sin que implique mutación alguna en la secuencia de ADN. Por lo tanto, son cambios reversibles a lo largo del proceso de transmisión genética a la descendencia, pero pueden sufrir variaciones por efecto de factores ambientales ocurridos en el transcurso de la vida. Por tanto, un mecanismo epigenético puede ser entendido como un sistema que utiliza la información genética, activando y desactivando diversos genes funcionales.
Diagnóstico epigenético, a partir de sangre
El presente estudio propone un modelo que sugiere que las perturbaciones sufridas a edades tempranas pueden incrementar el riesgo de psicopatologías debido a alteraciones que se pueden observar a largo plazo en el gen Bdnf de cerebro.
Dicho modelo permitiría la detección de cambios producidos en el cerebro de individuos con posibilidad de padecer en un futuro enfermedades neurodegenerativas y trastornos mentales, mediante un examen de metilación de ADN del gen Bdnf, pero, a partir de sangre, sin tener que realizar invasión neuronal.
Los mecanismos que desencadenan estos desórdenes genéticos son desconocidos, pero, un buen candidato a tener en cuenta es la variación epigenética. Dicho de otra manera, podemos heredar aquellos rasgos que están presentes en el comportamiento y en el entorno de nuestros padres. Por esta razón el contexto es mucho más importante de lo que, en principio, se había pensado hasta hace poco.
Existen estudios anteriores, que demuestran como determinadas situaciones pueden ser inductores de futuras enfermedades mentales. Pongamos dos ejemplos paradigmáticos de lo que estamos diciendo. En primer lugar, y de gran importancia a nivel socio-educativo, recordemos el trabajo de Babenko colaboradores quienes han observado que la exposición al estrés prenatal, es una de las influencias más poderosas sobre la salud mental en la edad adulta.
Por otro lado, y en línea con el anterior, también podemos mencionar el trabajo de Roth y colaboradores quienes comprobaron que el maltrato infantil puede dejar huellas o marcas epigenéticas duraderas en el gen Bdnf en el sistema nervioso central.
El trabajo actual es, sin duda, una fundamental contribución a la generación de nuevas herramientas para combatir enfermedades mentales basadas en la epigenética. Aspecto que nos introduce en el conocimiento de la era de la Terapia Epigenética y de la terapia personaliza, pero, este es un tema del que nos ocuparemos en otra ocasión.
Referencia bibliográfica:
Marija Kundakovic, Kathryn Gudsnuk, Julie B. Herbstman, Deliang Tang, Frederica P. Perera, Frances A. Champagnea. DNA methylation of BDNF as a biomarker of early-life adversity. PNAS (2015). DOI: 10.1073/pnas.1408355111.
Marija Kundakovic, Kathryn Gudsnuk, Julie B. Herbstman, Deliang Tang, Frederica P. Perera, Frances A. Champagnea. DNA methylation of BDNF as a biomarker of early-life adversity. PNAS (2015). DOI: 10.1073/pnas.1408355111.
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