Tendencias Científicas
El investigador Andrew West. Fuente: UAB.
Desde hace más de cinco años, se han guardado muestras de orina y fluido cerebroespinal de pacientes con la enfermedad de Parkinson en los congeladores del Repositorio Nacional del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Cerebrovasculares, con la esperanza de que algún día pudieran ayudar a desentrañar el funcionamiento de esta enfermedad neurodegenerativa de acción lenta.
Ahora, una investigación de Andrew West y sus colegas de la Universidad de Alabama en Birmingham (EE.UU.) ha revelado que las muestras tienen un tipo completamente nuevo de biomarcadores: una proteína fosforilada que se correlaciona con la presencia y severidad de la enfermedad de Parkinson.
West y sus colegas, con el apoyo de los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación Michael J. Fox para la Investigación de la enfermedad de Parkinson y la Fundación de la Enfermedad de Parkinson, están cavando más profundo en estas muestras, para validar el biomarcador como una posible guía para los tratamientos clínicos futuros y para monitorizar en tiempo real la eficacia de posibles nuevos fármacos para el Parkinson, durante el tratamiento.
"Nadie pensó que seríamos capaces de medir la actividad de esta enorme proteína llamada LRRK2 (se pronuncia Lark Dos) en fluidos biológicos, ya que por lo general se encuentra en el interior de neuronas del cerebro", dice West, co-director del Centro de Neurodegeneración y Terapéutica Experimental, y profesor de Neurología en la UAB, en la web de ésta.
Un biomarcador ayuda a los médicos a predecir, diagnosticar o controlar la enfermedad, debido a que marca la presencia o el riesgo de la enfermedad, y sus niveles puede cambiar a medida que la enfermedad progresa.
Los nuevos descubrimientos se han publicaron en la revista Neurology en marzo y en Movement Disorders en junio. El biomarcador, LRRK2, se ha demostrado que desempeña un papel en el Parkinson hereditario, y la más común de estas mutaciones, llamada G2019S, hace que la LRRK2 quinasa se añada demasiados fosfatos a sí misma y otras proteínas. Por qué esto conduce a la enfermedad de Parkinson aún no está claro.
La clave de enfoque de West fue descubrir que LRRK2 se puede purificar a partir de un nuevo tipo de vesículas llamadas exosomas, que se encuentran en todos los biofluidos humanos, como la orina y la saliva. Las células del cuerpo liberan continuamente exosomas que contienen una mezcla de proteínas, ARN y ADN derivadas de diferentes tipos de células. West y sus colegas fueron capaces de purificar exosomas de las muestras de orina de 1 decilitro donadas por los pacientes, y luego medir la LRRK2 fosforilada en esos exosomas.
Ahora, una investigación de Andrew West y sus colegas de la Universidad de Alabama en Birmingham (EE.UU.) ha revelado que las muestras tienen un tipo completamente nuevo de biomarcadores: una proteína fosforilada que se correlaciona con la presencia y severidad de la enfermedad de Parkinson.
West y sus colegas, con el apoyo de los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación Michael J. Fox para la Investigación de la enfermedad de Parkinson y la Fundación de la Enfermedad de Parkinson, están cavando más profundo en estas muestras, para validar el biomarcador como una posible guía para los tratamientos clínicos futuros y para monitorizar en tiempo real la eficacia de posibles nuevos fármacos para el Parkinson, durante el tratamiento.
"Nadie pensó que seríamos capaces de medir la actividad de esta enorme proteína llamada LRRK2 (se pronuncia Lark Dos) en fluidos biológicos, ya que por lo general se encuentra en el interior de neuronas del cerebro", dice West, co-director del Centro de Neurodegeneración y Terapéutica Experimental, y profesor de Neurología en la UAB, en la web de ésta.
Un biomarcador ayuda a los médicos a predecir, diagnosticar o controlar la enfermedad, debido a que marca la presencia o el riesgo de la enfermedad, y sus niveles puede cambiar a medida que la enfermedad progresa.
Los nuevos descubrimientos se han publicaron en la revista Neurology en marzo y en Movement Disorders en junio. El biomarcador, LRRK2, se ha demostrado que desempeña un papel en el Parkinson hereditario, y la más común de estas mutaciones, llamada G2019S, hace que la LRRK2 quinasa se añada demasiados fosfatos a sí misma y otras proteínas. Por qué esto conduce a la enfermedad de Parkinson aún no está claro.
La clave de enfoque de West fue descubrir que LRRK2 se puede purificar a partir de un nuevo tipo de vesículas llamadas exosomas, que se encuentran en todos los biofluidos humanos, como la orina y la saliva. Las células del cuerpo liberan continuamente exosomas que contienen una mezcla de proteínas, ARN y ADN derivadas de diferentes tipos de células. West y sus colegas fueron capaces de purificar exosomas de las muestras de orina de 1 decilitro donadas por los pacientes, y luego medir la LRRK2 fosforilada en esos exosomas.
Los resultados
En el estudio de Neurology encontraron que una LRRK2 fosforilada elevada predecía el riesgo de aparición de la enfermedad de Parkinson en las personas que tienen una mutación en LRRK2, que son aproximadamente el 2-3 por ciento de todos los pacientes con Parkinson.
Estos resultados se probaron de forma preliminar con muestras de orina de una cohorte de 14 personas del Centro de Trastornos del Movimiento de la Universidad de Columbia (Nueva York). Luego se hizo un estudio de replicación mayor, con 72 muestras de orina del Consorcio Cohorte LRRK2 de la Fundación Michael J. Fox. Todas las muestras se proporcionaron a la UAB de manera ciega para asegurar que el enfoque era riguroso.
El artículo de seguimiento publicado en Movement Disorders amplió el alcance a las personas sin mutaciones en LRRK2, que es la mayoría de los pacientes con la enfermedad de Parkinson. Utilizando 158 muestras de orina de pacientes con Parkinson y de individuos de control sanos, West y sus colegas encontraron que aproximadamente el 20 por ciento de las personas sin mutaciones LRRK2 pero con la enfermedad de Parkinson también mostraban una LRRK2 fosforilada muy elevada, similar a las personas con mutaciones de LRRK2, y que eso no estaba presente en los controles sanos.
El estudio especula que las personas con LRRK2 fosforilada elevada pueden ser candidatos especialmente buenos candidatos para futuros fármacos que reduzcan la LRRK2 fosforilada.
Aún quedan preguntas sobre LRRK2. Uno es averiguar de dónde provienen los exosomas urinarios; otro, investigar el papel de la inflamación en la enfermedad. El grupo también va a investigar si el fluido cerebroespinal puede ser un marcador para la predicción y pronóstico del Parkinson.
En el estudio de Neurology encontraron que una LRRK2 fosforilada elevada predecía el riesgo de aparición de la enfermedad de Parkinson en las personas que tienen una mutación en LRRK2, que son aproximadamente el 2-3 por ciento de todos los pacientes con Parkinson.
Estos resultados se probaron de forma preliminar con muestras de orina de una cohorte de 14 personas del Centro de Trastornos del Movimiento de la Universidad de Columbia (Nueva York). Luego se hizo un estudio de replicación mayor, con 72 muestras de orina del Consorcio Cohorte LRRK2 de la Fundación Michael J. Fox. Todas las muestras se proporcionaron a la UAB de manera ciega para asegurar que el enfoque era riguroso.
El artículo de seguimiento publicado en Movement Disorders amplió el alcance a las personas sin mutaciones en LRRK2, que es la mayoría de los pacientes con la enfermedad de Parkinson. Utilizando 158 muestras de orina de pacientes con Parkinson y de individuos de control sanos, West y sus colegas encontraron que aproximadamente el 20 por ciento de las personas sin mutaciones LRRK2 pero con la enfermedad de Parkinson también mostraban una LRRK2 fosforilada muy elevada, similar a las personas con mutaciones de LRRK2, y que eso no estaba presente en los controles sanos.
El estudio especula que las personas con LRRK2 fosforilada elevada pueden ser candidatos especialmente buenos candidatos para futuros fármacos que reduzcan la LRRK2 fosforilada.
Aún quedan preguntas sobre LRRK2. Uno es averiguar de dónde provienen los exosomas urinarios; otro, investigar el papel de la inflamación en la enfermedad. El grupo también va a investigar si el fluido cerebroespinal puede ser un marcador para la predicción y pronóstico del Parkinson.
Referencias bibliográficas:
Kyle B. Fraser, Mark S. Moehle, Roy N. Alcalay, Andrew B. West: Urinary LRRK2 phosphorylation predicts parkinsonian phenotypes in G2019SLRRK2carriers. Neurology (2016). DOI: 10.1212/WNL.0000000000002436.
Kyle B. Fraser, Ashlee B. Rawlins, Rachel G. Clark, Roy N. Alcalay, David G. Standaert, Nianjun Liu, Andrew B. West: Ser(P)-1292 LRRK2 in urinary exosomes is elevated in idiopathic Parkinson's disease. Movement Disorders (2016). DOI: 10.1002/mds.26686.
Kyle B. Fraser, Mark S. Moehle, Roy N. Alcalay, Andrew B. West: Urinary LRRK2 phosphorylation predicts parkinsonian phenotypes in G2019SLRRK2carriers. Neurology (2016). DOI: 10.1212/WNL.0000000000002436.
Kyle B. Fraser, Ashlee B. Rawlins, Rachel G. Clark, Roy N. Alcalay, David G. Standaert, Nianjun Liu, Andrew B. West: Ser(P)-1292 LRRK2 in urinary exosomes is elevated in idiopathic Parkinson's disease. Movement Disorders (2016). DOI: 10.1002/mds.26686.
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