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Árboles genealógicos de las familias con mutaciones que provocan EM. M=individuos con la mutación; círculos negros=individuos con EM de los que se sabe la edad a la que presentaron la enfermedad. Círculos grises o cuadrados: individuos con la mutación cuyo estado de salud se desconoce. Imagen: C. Vilarino-Güell. Fuente: UBC.
A pesar de que se sabe que la esclerosis múltiple (EM) es común en algunas familias, los intentos para encontrar genes relacionados con la enfermedad han sido en vano. Ahora, por primera vez, investigadores de Canadá, entre ellos un español, han encontrado una mutación genética que puede estar conectado directamente con el desarrollo de la enfermedad. Los resultados aparecen en la revista Neuron, editada por Cell Press.
"Este hallazgo es fundamental para nuestra comprensión de la EM", dice el barcelonés Carles Vilariño-Güell, profesor adjunto del Departamento de Genética Médica de la Universidad de British Columbia (UBC) en Vancouver y uno de los autores principales del estudio. "Poco se sabe acerca de los procesos biológicos que conducen a la aparición de la enfermedad, y este descubrimiento tiene un gran potencial para el desarrollo de nuevos tratamientos que aborden las causas subyacentes y no sólo los síntomas."
La EM es una enfermedad neurodegenerativa en la que el sistema inmune ataca la mielina que protege las fibras nerviosas, alterando el flujo de información entre el cerebro y el cuerpo. Afecta a alrededor de 2 millones de personas en todo el mundo, y en su forma más grave y progresiva, no hay buenos tratamientos disponibles.
Entre el 10% y el 15% de los casos de EM, informa Cell Press en una nota de prensa recogida por EurekAlert!, parecen tener un componente hereditario, pero hasta ahora los investigadores que realizan estudios genéticos solo habían encontrado asociaciones débiles entre el riesgo de desarrollar EM y variantes genéticas concretas. En cambio, las personas que portan la mutación descubierta ahora tienen una probabilidad del 70% de desarrollar la enfermedad, según el equipo.
En el estudio, los investigadores revisaron los materiales del Proyecto de Colaboración canadiense sobre Susceptibilidad Genética a la EM, una gran base de datos que contiene material genético de casi 2.000 familias de toda Canadá.
Buscaron familias que tuvieran múltiples casos de la enfermedad -cinco casos en dos generaciones- y secuenciaron el exoma para buscar mutaciones raras en la codificación que estuvieran presentes en todos los miembros de la familia con la enfermedad.
Cuando identificaban un gen sospechoso, volvían a la base de datos y encontraban la misma mutación en otra familia con múltiples casos de EM. Curiosamente, todos los pacientes de las familias con la mutación presentaban la forma progresiva de EM.
"Este hallazgo es fundamental para nuestra comprensión de la EM", dice el barcelonés Carles Vilariño-Güell, profesor adjunto del Departamento de Genética Médica de la Universidad de British Columbia (UBC) en Vancouver y uno de los autores principales del estudio. "Poco se sabe acerca de los procesos biológicos que conducen a la aparición de la enfermedad, y este descubrimiento tiene un gran potencial para el desarrollo de nuevos tratamientos que aborden las causas subyacentes y no sólo los síntomas."
La EM es una enfermedad neurodegenerativa en la que el sistema inmune ataca la mielina que protege las fibras nerviosas, alterando el flujo de información entre el cerebro y el cuerpo. Afecta a alrededor de 2 millones de personas en todo el mundo, y en su forma más grave y progresiva, no hay buenos tratamientos disponibles.
Entre el 10% y el 15% de los casos de EM, informa Cell Press en una nota de prensa recogida por EurekAlert!, parecen tener un componente hereditario, pero hasta ahora los investigadores que realizan estudios genéticos solo habían encontrado asociaciones débiles entre el riesgo de desarrollar EM y variantes genéticas concretas. En cambio, las personas que portan la mutación descubierta ahora tienen una probabilidad del 70% de desarrollar la enfermedad, según el equipo.
En el estudio, los investigadores revisaron los materiales del Proyecto de Colaboración canadiense sobre Susceptibilidad Genética a la EM, una gran base de datos que contiene material genético de casi 2.000 familias de toda Canadá.
Buscaron familias que tuvieran múltiples casos de la enfermedad -cinco casos en dos generaciones- y secuenciaron el exoma para buscar mutaciones raras en la codificación que estuvieran presentes en todos los miembros de la familia con la enfermedad.
Cuando identificaban un gen sospechoso, volvían a la base de datos y encontraban la misma mutación en otra familia con múltiples casos de EM. Curiosamente, todos los pacientes de las familias con la mutación presentaban la forma progresiva de EM.
Imagen: ColiN00B. Fuente: Pixabay.
Ratones
"La mutación que encontramos, en un gen llamado NR1H3, causa la pérdida de la función de su producto génico, la proteína LXRA", dice el neurocientífico Weihong Song, catedrático de Investigación en la Enfermedad de Alzheimer de la UBC y autor principal del estudio. Junto con otros miembros de la misma familia, la proteína LXRA controla la regulación transcripcional de genes implicados en la homeostasis de los lípidos, en la inflamación y en la inmunidad innata.
Se sabe que los ratones con este gen inactivo tienen problemas neurológicos, incluida una disminución en la producción de mielina. "Existe una clara evidencia de que esta mutación tiene consecuencias en la función biológica, y la proteína LXRA defectuosa conduce a un desarrollo hereditario de EM", dice Song.
"Una cosa que es importante tener en cuenta es que, aunque esta mutación está presente en sólo una de cada 1.000 personas con EM, al hacer análisis de asociación hemos encontrado también variantes comunes del mismo gen que son factores de riesgo para la esclerosis múltiple progresiva", añade Vilariño- Güell. "Así que incluso aunque los pacientes no tengan la rara mutación, los tratamientos dirigidos a ella probablemente también podrían ayudarles".
Los investigadores afirman que el descubrimiento de esta mutación les permitirá desarrollar modelos celulares y animales de la EM que sean fisiológicamente relevantes para enfermedades humanas -herramientas que no han estado disponibles hasta ahora-.
"La mutación que encontramos, en un gen llamado NR1H3, causa la pérdida de la función de su producto génico, la proteína LXRA", dice el neurocientífico Weihong Song, catedrático de Investigación en la Enfermedad de Alzheimer de la UBC y autor principal del estudio. Junto con otros miembros de la misma familia, la proteína LXRA controla la regulación transcripcional de genes implicados en la homeostasis de los lípidos, en la inflamación y en la inmunidad innata.
Se sabe que los ratones con este gen inactivo tienen problemas neurológicos, incluida una disminución en la producción de mielina. "Existe una clara evidencia de que esta mutación tiene consecuencias en la función biológica, y la proteína LXRA defectuosa conduce a un desarrollo hereditario de EM", dice Song.
"Una cosa que es importante tener en cuenta es que, aunque esta mutación está presente en sólo una de cada 1.000 personas con EM, al hacer análisis de asociación hemos encontrado también variantes comunes del mismo gen que son factores de riesgo para la esclerosis múltiple progresiva", añade Vilariño- Güell. "Así que incluso aunque los pacientes no tengan la rara mutación, los tratamientos dirigidos a ella probablemente también podrían ayudarles".
Los investigadores afirman que el descubrimiento de esta mutación les permitirá desarrollar modelos celulares y animales de la EM que sean fisiológicamente relevantes para enfermedades humanas -herramientas que no han estado disponibles hasta ahora-.
Referencia bibliográfica:
Wang et al.: Nuclear receptor NR1H3 in familial multiple sclerosis. Neuron (2016) DOI: 10.1016/j.neuron.2016.04.039.
Wang et al.: Nuclear receptor NR1H3 in familial multiple sclerosis. Neuron (2016) DOI: 10.1016/j.neuron.2016.04.039.
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