Descubren que los pulmones también fabrican sangre

Usando la microscopía de video para observar el pulmón de ratones vivos, científicos de la Universidad de California en San Francisco han descubierto que los pulmones juegan un papel previamente desconocido en la producción de sangre.

Más concretamente, los investigadores descubrieron que los pulmones producían más de la mitad de las plaquetas -componentes sanguíneos necesarios para la coagulación de la sangre, y sin las cuales pueden darse hemorragias-.

Además, los científicos identificaron un grupo previamente desconocido de células madre sanguíneas capaces de restaurar la producción de sangre cuando las células madre de la médula ósea, que antes se consideraba el sitio principal de producción de sangre, se agotan.

Así que los pulmones podrían servir no sólo para respirar, sino también ser actores clave en la formación de aspectos cruciales de la sangre, explica el Dr. Mark R. Looney, autor principal del artículo sobre la investigación, publicado en la revista Nature. Looney señala que lo mismo podría suceder con los pulmones humanos. Los pulmones de ratón producen más de 10 millones de plaquetas por hora, han mostrado las imágenes en vivo.

Estos hallazgos podrían tener importantes implicaciones para la comprensión de enfermedades humanas que implican un recuento bajo de plaquetas, o trombocitopenia, y que afectan a millones de personas, aumentando el riesgo de sangrado incontrolado peligroso.

Los resultados también plantean preguntas sobre cómo las células madre de la sangre que residen en los pulmones pueden afectar a los receptores de los trasplantes de pulmón.

Técnica empleada

Este estudio ha sido posible gracias a un refinamiento en una técnica ya conocida, la microscopia de excitación de dos fotones recientemente desarrollado por Looney y el co-autor de la investigación, Matthew F. Krummel.

Este enfoque desarrollo ha permitido a los investigadores realizar la tarea extremadamente delicada de visualizar el comportamiento de células individuales dentro de los vasos sanguíneos minúsculos de un pulmón vivo de ratón.

Looney y su equipo utilizaron esta técnica para examinar las interacciones entre el sistema inmunológico y las plaquetas que circulan por los pulmones. Para ello, usaron ratones genéticamente manipulados para que sus plaquetas emitiesen una fluorescencia verde brillante.

Así fue como hallaron en las imágenes  una población sorprendentemente grande de células productoras de plaquetas llamadas megacariocitos. Aunque anteriormente se habían observado megacariocitos en el pulmón, generalmente se pensaba que vivían y producían plaquetas principalmente en la médula ósea.

Imágenes más detalladas de estas células revelaron a los megacariocitos en plena producción de plaquetas -más de 10 millones por hora- dentro de la vasculatura pulmonar, lo que sugiere que más de la mitad de la producción total de las plaquetas de los ratones se produce en el pulmón, no en la médula ósea.

Las imágenes también revelaron una amplia variedad de células madre de megacariocitos previamente ignoradas y células madre de sangre fuera de la vasculatura pulmonar.

Implicaciones 

El descubrimiento de megacariocitos y células madre de sangre en el pulmón de ratón plantea preguntas sobre cómo estas células se mueven entre el pulmón y la médula ósea. Para abordar estas cuestiones, los investigadores llevaron a cabo un conjunto de estudios de trasplante de pulmón.

En primer lugar, el equipo trasplantó pulmones de ratones donantes normales en ratones receptores genéticamente manipulados para que tuvieran megacariocitos fluorescentes.
Se encontró así que, muy pronto, los megacariocitos fluorescentes de los ratones receptores comenzaron a aparecer en la vasculatura pulmonar, lo que sugiere que los megacariocitos productores de plaquetas del pulmón se originan en la médula ósea.

"Es fascinante que los megacariocitos viajen desde la médula ósea hasta los pulmones para producir plaquetas", explica Guadalupe Ortiz-Muñoz, otra de las coautoras de la investigación. "Es posible que el pulmón sea un bio-reactor ideal para la producción de plaquetas, debido a la fuerza mecánica de la sangre o quizás debido a alguna señalización molecular que todavía no conocemos".

En otro experimento, los investigadores trasplantaron pulmones con células progenitoras de megacariocitos fluorescentes en ratones mutantes con bajos recuentos de plaquetas. Los trasplantes produjeron una gran ráfaga de plaquetas fluorescentes que restauraron rápidamente los niveles normales del animal, un efecto que persistió durante varios meses.

Para los investigadores, esto indica que las células progenitoras de megacariocitos residentes en los pulmones trasplantados se habían activado por los bajos recuentos de plaquetas del ratón receptor, produciendo nuevas células sanas de megacariocitos para restaurar la producción adecuada de plaquetas.

Finalmente, los investigadores trasplantaron pulmones sanos -en los que todas las células habían sido marcadas con fluorescencia- en ratones mutantes, cuya médula ósea carecía de células madre normales de sangre. El análisis de la médula ósea de los ratones receptores mostró que las células fluorescentes procedentes de los pulmones trasplantados pronto se desplazaron a la médula ósea dañada, y contribuyeron a la producción no sólo de plaquetas, sino también de una amplia variedad de células sanguíneas, incluyendo células inmunitarias.

Estos experimentos sugieren que los pulmones son anfitriones de una amplia variedad de células progenitoras de sangre y células madre capaces de repoblar la médula ósea dañada y restaurar la producción de muchos componentes de la sangre. Los pulmones podrían ser por tanto un recurso para la producción de plaquetas, afirman los científicos.

El estudio también presenta nuevas vías de exploración, para los biólogos que estudian las células madre, sobre cómo la médula ósea y el pulmón colaboran para producir un sistema sanguíneo saludable, a través del intercambio mutuo de células madre.

Por último, estos hallazgos tendrían relevancia clínica directa y proporcionan un rico grupo de preguntas para estudios futuros de la génesis plaquetaria y la función megacariocitos en la inflamación pulmonar y otras condiciones inflamatorias, hemorragias y trastornos trombóticos y trasplantes.

La observación de que las células madre y los progenitores de la sangre parecen viajar libremente entre el pulmón y la médula ósea consolida una idea en expansión de los investigadores de que las células madre pueden ser mucho más activas de lo que se apreciaba anteriormente. "Estamos viendo más y más que las células madre que producen la sangre no solo viven en un lugar, sino que viajan a través del torrente sanguíneo".

Referencia bibliográfica:

Emma Lefrançais, Guadalupe Ortiz-Muñoz, Axelle Caudrillier, Beñat Mallavia, Fengchun Liu, David M. Sayah, Emily E. Thornton, Mark B. Headley, Tovo David, Shaun R. Coughlin, Matthew F. Krummel, Andrew D. Leavitt, Emmanuelle Passegué, Mark R. Looney. The lung is a site of platelet biogenesis and a reservoir for haematopoietic progenitors. Nature (2017). DOI: 10.1038/nature21706.