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Comprender enfermedades como el autismo o la esquizofrenia, que afectan al desarrollo cerebral, ha sido un desafío debido tanto a la complejidad de estos trastornos como a la dificultad de estudiar su proceso de desarrollo en tejidos humanos.
En un estudio publicado en la revista Cell, investigadores han dado un paso hacia la superación de estos desafíos, al convertir células de la piel de pacientes autistas en células madre y al cultivar dichas células en laboratorio para producir ‘pequeños cerebros’ que han revelado mecanismos inesperados subyacentes a este trastorno.
Profundizando en la biología
Hasta ahora, la mayoría de investigaciones sobre autismo habían buscado en el genoma (conjunto de genes contenidos en los cromosomas) la explicación a las anomalías del autismo, en forma de mutaciones.
También se habían usado modelos basados en células animales para analizar los genes y su papel potencial en el desarrollo del cerebro.
Aunque estos procesos de investigación han revelado un puñado de genes vinculados a enfermedades raras, las limitaciones de estos modelos y la complejidad del autismo han frustrado a los investigadores especializados. Hoy día, el 80% de los casos de autismo no presentan causas genéticas claras.
Por eso, Flora Vaccarino, investigadora y profesora de neurología de la Yale School of Medicine de EEUU, y sus colaboradores decidieron, “en lugar de empezar desde la genética, comenzar con la biología del trastorno, para intentar abrir una ventana en el genoma,” explica Vaccarino.
En un estudio publicado en la revista Cell, investigadores han dado un paso hacia la superación de estos desafíos, al convertir células de la piel de pacientes autistas en células madre y al cultivar dichas células en laboratorio para producir ‘pequeños cerebros’ que han revelado mecanismos inesperados subyacentes a este trastorno.
Profundizando en la biología
Hasta ahora, la mayoría de investigaciones sobre autismo habían buscado en el genoma (conjunto de genes contenidos en los cromosomas) la explicación a las anomalías del autismo, en forma de mutaciones.
También se habían usado modelos basados en células animales para analizar los genes y su papel potencial en el desarrollo del cerebro.
Aunque estos procesos de investigación han revelado un puñado de genes vinculados a enfermedades raras, las limitaciones de estos modelos y la complejidad del autismo han frustrado a los investigadores especializados. Hoy día, el 80% de los casos de autismo no presentan causas genéticas claras.
Por eso, Flora Vaccarino, investigadora y profesora de neurología de la Yale School of Medicine de EEUU, y sus colaboradores decidieron, “en lugar de empezar desde la genética, comenzar con la biología del trastorno, para intentar abrir una ventana en el genoma,” explica Vaccarino.
Fabricación de ‘cerebros’
Las características clínicas del autismo son complejas y amplias, lo que complica la posibilidad de encontrar factores comunes que subyazcan a todas ellas. Para tratar de superar este escollo, los investigadores se centraron en un tipo de pacientes con autismo severo (aproximadamente un quinto de los pacientes con autismo), que comparten un rasgo distintivo específico: el agrandamiento cerebral.
A continuación, aislaron células de la piel de estos individuos, así como de sus padres, para obtener un punto de comparación. Finalmente, convirtieron las células aisladas en células madre pluripotentes inducidas (iPS) que se hicieron proliferar en forma de “cerebros” en miniatura.
En general, las iPS son un tipo de células madre capaces de generar la mayoría de los tejidos derivadas artificialmente de una célula que inicialmente no era pluripotencial.
Los llamados "organoides cerebrales" generados con las iPS derivada de las células de la piel de los pacientes miden sólo unos pocos milímetros de diámetro, pero imitan los conceptos básicos del desarrollo del cerebro humano, correspondientes aproximadamente a los primeros meses de gestación.
Cuando los investigadores analizaron estos organoides, descubrieron redes de expresión (genética) alteradas, para genes que controlan el desarrollo neuronal. Los organoides de los pacientes mostraron asimismo una sobreproducción inesperada de neuronas inhibitorias (que reducen la actividad neuronal), al tiempo que las neuronas excitatorias (80% de las neuronas cerebrales dedicadas a activar los patrones de actividad neuronal a los que están vinculadas) no se vieron afectadas.
Extraordinariamente, la supresión de la expresión de un solo gen -cuya expresión dentro de los organoides resultaba anómala porque estaba incrementada- permitió corregir la tendencia de sobreproducción de neuronas inhibitorias, lo que sugiere que existiría la posibilidad de intervenir clínicamente para restaurar el equilibrio neuronal corriente, se explica en un comunicado de Cell.
Futuros estudios
Con la tecnología actual, los organoides cerebrales humanos solo pueden mostrar etapas tempranas del desarrollo, pero ya están en marcha diversos esfuerzos por ampliar su crecimiento a etapas posteriores, lo que permitirá obtener incluso más conocimientos sobre los mecanismos de esta enfermedad.
De momento, los científicos están utilizando los datos obtenidos para hallar mutaciones o cambios epigenéticos responsables de las alteraciones de la expresión génica y del desequilibrio neuronal observado en el presente estudio.
Según Vaccarino: “Este trabajo habla de la importancia de usar células humanas para entender mejor la patología del autismo y, con esto, poder hallar mejores tratamientos. El éxito obtenido también sugiere que podrían usarse métodos similares para obtener información sobre otras enfermedades hasta ahora difíciles de abordar”.
Las características clínicas del autismo son complejas y amplias, lo que complica la posibilidad de encontrar factores comunes que subyazcan a todas ellas. Para tratar de superar este escollo, los investigadores se centraron en un tipo de pacientes con autismo severo (aproximadamente un quinto de los pacientes con autismo), que comparten un rasgo distintivo específico: el agrandamiento cerebral.
A continuación, aislaron células de la piel de estos individuos, así como de sus padres, para obtener un punto de comparación. Finalmente, convirtieron las células aisladas en células madre pluripotentes inducidas (iPS) que se hicieron proliferar en forma de “cerebros” en miniatura.
En general, las iPS son un tipo de células madre capaces de generar la mayoría de los tejidos derivadas artificialmente de una célula que inicialmente no era pluripotencial.
Los llamados "organoides cerebrales" generados con las iPS derivada de las células de la piel de los pacientes miden sólo unos pocos milímetros de diámetro, pero imitan los conceptos básicos del desarrollo del cerebro humano, correspondientes aproximadamente a los primeros meses de gestación.
Cuando los investigadores analizaron estos organoides, descubrieron redes de expresión (genética) alteradas, para genes que controlan el desarrollo neuronal. Los organoides de los pacientes mostraron asimismo una sobreproducción inesperada de neuronas inhibitorias (que reducen la actividad neuronal), al tiempo que las neuronas excitatorias (80% de las neuronas cerebrales dedicadas a activar los patrones de actividad neuronal a los que están vinculadas) no se vieron afectadas.
Extraordinariamente, la supresión de la expresión de un solo gen -cuya expresión dentro de los organoides resultaba anómala porque estaba incrementada- permitió corregir la tendencia de sobreproducción de neuronas inhibitorias, lo que sugiere que existiría la posibilidad de intervenir clínicamente para restaurar el equilibrio neuronal corriente, se explica en un comunicado de Cell.
Futuros estudios
Con la tecnología actual, los organoides cerebrales humanos solo pueden mostrar etapas tempranas del desarrollo, pero ya están en marcha diversos esfuerzos por ampliar su crecimiento a etapas posteriores, lo que permitirá obtener incluso más conocimientos sobre los mecanismos de esta enfermedad.
De momento, los científicos están utilizando los datos obtenidos para hallar mutaciones o cambios epigenéticos responsables de las alteraciones de la expresión génica y del desequilibrio neuronal observado en el presente estudio.
Según Vaccarino: “Este trabajo habla de la importancia de usar células humanas para entender mejor la patología del autismo y, con esto, poder hallar mejores tratamientos. El éxito obtenido también sugiere que podrían usarse métodos similares para obtener información sobre otras enfermedades hasta ahora difíciles de abordar”.
Referencia bibliográfica:
Jessica Mariani, Gianfilippo Coppola, Ping Zhang, Alexej Abyzov, Lauren Provini, Livia Tomasini, Mariangela Amenduni, Anna Szekely, Dean Palejev, Michael Wilson, Mark Gerstein, Elena L. Grigorenko, Katarzyna Chawarska, Kevin A. Pelphrey, James R. Howe, Flora M. Vaccarino. FOXG1-Dependent Dysregulation of GABA/Glutamate Neuron Differentiation in Autism Spectrum Disorders. Cell (2015). DOI: 10.1016/j.cell.2015.06.034.
Jessica Mariani, Gianfilippo Coppola, Ping Zhang, Alexej Abyzov, Lauren Provini, Livia Tomasini, Mariangela Amenduni, Anna Szekely, Dean Palejev, Michael Wilson, Mark Gerstein, Elena L. Grigorenko, Katarzyna Chawarska, Kevin A. Pelphrey, James R. Howe, Flora M. Vaccarino. FOXG1-Dependent Dysregulation of GABA/Glutamate Neuron Differentiation in Autism Spectrum Disorders. Cell (2015). DOI: 10.1016/j.cell.2015.06.034.
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