Aumentan cerebros de ratones con ADN humano

El tamaño del cerebro humano se expandió drásticamente durante el curso de la evolución, dándonos capacidades únicas para usar el lenguaje abstracto y hacer matemáticas complejas. Pero, ¿cómo se hizo el cerebro humano más grande que el de nuestro pariente vivo más cercano, el chimpancé, si casi todos nuestros genes son los mismos?

Científicos de la Universidad de Duke (Carolina del Norte, EE.UU.) han demostrado que es posible coger los principales cambios en el código genético entre los chimpancés y los seres humanos y luego visualizar sus respectivas contribuciones al desarrollo temprano del cerebro mediante el uso de embriones de ratón.

El equipo descubrió que los seres humanos están equipados con pequeñas diferencias en un regulador específico de la actividad génica, llamado HARE5, que cuando se introduce en un embrión de ratón, da lugar a un cerebro un 12% más grande que en los embriones tratados con la secuencia HARE5 de los chimpancés.

Los hallazgos, que aparecieron la semana pasada en línea en la revista Current Biology, pueden dar una idea no sólo de lo que hace que el cerebro humano se especial, sino también de por qué la gente tiene algunas enfermedades, como el autismo y la enfermedad de Alzheimer, mientras que los chimpancés no.

"Creo que sólo hemos arañado la superficie, en términos de lo que podemos obtener de este tipo de estudio", afirma Debra Silver, profesora ayudante de genética molecular y microbiología de la Escuela de Medicina, en la información de la universidad. "Hay algunos otros candidatos realmente convincentes que encontramos que también nos pueden llevar a una mejor comprensión de la singularidad del cerebro humano."

'Potenciadores'

Cada genoma contiene muchos miles de pequeños trozos de ADN llamados potenciadores, cuya función es controlar la actividad de los genes. Algunas de ellas son exclusivas de los humanos. Algunos son activos en tejidos específicos. Pero nunca se había demostrado que ninguno de los potenciadores específicos de los humanos influyera en la anatomía del cerebro directamente.

En el nuevo estudio, los investigadores exploraron las bases de datos genómicos de los seres humanos y los chimpancés, para encontrar potenciadores expresados principalmente en el tejido cerebral y en el desarrollo temprano. Dieron prioridad a los potenciadores que diferían notablemente entre las dos especies.

El filtro inicial del grupo produjo 106 candidatos, seis de ellos cercanos a genes que se cree que están involucrados en el desarrollo del cerebro. El grupo denominó a estos "Potenciadores de Regulación Acelerados en Humanos -HARE, por sus siglas en inglés- HARE1, HARE2, etc., hasta HARE6. Hare es liebre en inglés.

El candidato más fuerte era HARE5 por su localización cromosómica cerca de un gen llamado Frizzled 8, que es parte de una vía molecular bien conocida, implicada en el desarrollo y las enfermedades del cerebro. El grupo decidió centrarse en HARE5 y demostró que era probable que sea un potenciador de Frizzled 8 porque las dos secuencias de ADN hacían contacto físico en el tejido cerebral.

Las secuencias de HARE5 humano y del de chimpancé difieren en sólo 16 letras en su código genético. Sin embargo, en embriones de ratón, los investigadores encontraron que el potenciador humano se activaba antes durante el desarrollo y era más activo en general que su homólogo de chimpancé.

"Lo que es realmente interesante de esto es que se detectaron las diferencias de actividad en un momento crítico en el desarrollo del cerebro: Cuando las células progenitoras neurales están proliferando y creciendo en número, justo antes de la producción de neuronas", explica Silver.

Más neuronas

Los investigadores descubrieronque en los embriones de ratón equipados con Frizzled 8 bajo control de HARE5 humano, las células progenitoras destinadas a convertirse en neuronas proliferaban más rápido en comparación con los ratones con HARE5 de chimpancé, y en última instancia producían más neuronas.

A medida que los embriones de ratón se acercaban al final de la gestación, las diferencias de tamaño de sus cerebros se hacían perceptibles a simple vista. El estudiante de posgrado Lomax Boyd comenzó la disección de los cerebros y los observó con un microscopio.

"Después de que empezara a hacer fotos, llevamos una regla al monitor. Aunque no veíamos el genotipo, empezamos a notar una tendencia", recuerda Silver.

En términos generales, los ratones con HARE5 humano tenían cerebros un 12% más grandes en superficie que los ratones con HARE5 de chimpancé. El neocórtex, que participa en funciones de nivel superior como el lenguaje y el razonamiento, era la región del cerebro afectada.

Logros

La producción de una lista corta de candidatos fuertes era en sí misma una hazaña, lograda mediante la aplicación de los filtros adecuados para el análisis de genomas de humanos y chimpancés, asegura el co-autor Gregory Wray, profesor de biología y director del Centro Duke de Genómica y Biología Computacional.

"Muchos otros lo han intentado y han fracasado", asegura Wray. "Sabemos de otras personas que han analizado los genes implicados en la evolución del tamaño del cerebro, los probaron el hicieron el mismo tipo de experimentos que hemos hecho, sin resultados."

El equipo de Duke planea estudiar el HARE5 humano y el de chimpancé en ratones adultos, y las posibles diferencias en la estructura cerebral y el comportamiento. El grupo también espera explorar el papel de las otras secuencias HARE en el desarrollo del cerebro.

"Lo que encontramos es una pieza de la base genética de por qué tenemos un cerebro más grande", resume Wray. "Realmente muestra con claridad lo complicado que esos cambios deben de haber sido. Y es probablemente sólo una pieza, un pedacito del puzzle."

Referencia bibliográfica:

J. Lomax Boyd, Stephanie L. Skove, Jeremy P. Rouanet, Louis-Jan Pilaz, Tristan Bepler, Raluca Gordân, Gregory A. Wray, Debra L. Silver: Human-Chimpanzee Differences in a FZD8 Enhancer Alter Cell-Cycle Dynamics in the Developing Neocortex. Current Biology (2015). DOI: 10.1016/j.cub.2015.01.041.