Mutaciones inactivantes del gen NPC1L1 identificadas en el estudio. Fuente: The New England Journal of Medicine.
Un estudio del consorcio internacional The Myocardial Infarction Genetics (MIGen) ha analizado las características genéticas de más de 110.000 personas y ha identificado por primera vez 15 mutaciones en el gen NPC1L1. La presencia de cualquiera de ellas se ha asociado a una reducción de los niveles del colesterol LDL o colesterol malo, además de proteger contra el riesgo de padecer un infarto agudo de miocardio: El colesterol LDL es uno de los factores de riesgo más importantes para padecerlo.
En el estudio, publicado online en la revista The New England Journal of Medicine, han participado investigadores del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM), de Barcelona.
El gen NPC1L1 fabrica una proteína del mismo nombre que se encarga de absorber, en el intestino, el colesterol que viene con los alimentos que ingerimos. Según Roberto Elosua, investigador del Grupo de investigación en epidemiología y genética cardiovascular del IMIM, “el trabajo consistió en buscar mutaciones que inactivaran este gen, es decir, que la proteína fabricada no fuera activa y por lo tanto se absorbiera menos colesterol en el intestino y así disminuyera el colesterol LDL que circula por la sangre”.
En el estudio se analizó con detalle este gen en unas 21.000 personas (14.000 de ellas no habían padecido infarto y 7.000 si lo habían padecido) y se identificaron las 15 mutaciones mencionadas. Posteriormente se analizó su presencia en unas 90.000 personas más.
Estas mutaciones genéticas son poco frecuentes: Las presentan una de cada 650 personas y ocurren de forma natural. “Las personas con alguna de estas mutaciones presentaban unos 12 miligramos por decilitro menos de colesterol LDL en comparación con las personas sin ninguna mutación. La presencia de alguna de estas mutaciones se asoció a aproximadamente la mitad de riesgo de padecer un infarto de miocardio”, comenta Jaume Marrugat, investigador del mismo grupo, en la nota de prensa del IMIM.
En el estudio, publicado online en la revista The New England Journal of Medicine, han participado investigadores del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM), de Barcelona.
El gen NPC1L1 fabrica una proteína del mismo nombre que se encarga de absorber, en el intestino, el colesterol que viene con los alimentos que ingerimos. Según Roberto Elosua, investigador del Grupo de investigación en epidemiología y genética cardiovascular del IMIM, “el trabajo consistió en buscar mutaciones que inactivaran este gen, es decir, que la proteína fabricada no fuera activa y por lo tanto se absorbiera menos colesterol en el intestino y así disminuyera el colesterol LDL que circula por la sangre”.
En el estudio se analizó con detalle este gen en unas 21.000 personas (14.000 de ellas no habían padecido infarto y 7.000 si lo habían padecido) y se identificaron las 15 mutaciones mencionadas. Posteriormente se analizó su presencia en unas 90.000 personas más.
Estas mutaciones genéticas son poco frecuentes: Las presentan una de cada 650 personas y ocurren de forma natural. “Las personas con alguna de estas mutaciones presentaban unos 12 miligramos por decilitro menos de colesterol LDL en comparación con las personas sin ninguna mutación. La presencia de alguna de estas mutaciones se asoció a aproximadamente la mitad de riesgo de padecer un infarto de miocardio”, comenta Jaume Marrugat, investigador del mismo grupo, en la nota de prensa del IMIM.
El ezetimibe
Actualmente existe un fármaco que se utiliza en la práctica clínica para reducir los niveles de colesterol, el ezetimibe o ezetimiba, que disminuye la actividad de la proteína NPC1L1. Hasta la fecha, ningún estudio ha demostrado que también reduzca el riesgo de padecer un infarto.
“Los resultados de nuestro estudio sugieren que bloquear la proteína NCP1L1, como hace el fármaco ezetimibe, puede ser una buena estrategia no sólo para reducir el colesterol LDL sino también para prevenir el infarto de miocardio” comenta Roberto Elosua. “Sin embargo, la gran diferencia que puede influir en la efectividad del tratamiento frente a la de la mutación radica en el hecho de que las mutaciones identificadas ejercen su acción desde el nacimiento y a lo largo de toda la vida, mientras que el fármaco se utiliza solo en caso de necesidad en la edad adulta y, por lo tanto, durante un periodo de tiempo más corto” añade el investigador.
Además, el ezetimibe puede tener efectos secundarios sobre el hígado, donde puede causar aumento de las transaminasas, y sobre el músculo esquelético, en el que puede desencadenar rabdomiolisis.
La comunidad científica está interesada en estas mutaciones de inactivación del gen, no sólo por lo que pueden revelar acerca de las bases biológicas de la enfermedad, sino también por su potencial como posibles dianas terapéuticas. Desde una perspectiva farmacéutica, es mucho más fácil desarrollar nuevos fármacos que inactiven un gen o su proteína que otros que los activen.
Actualmente existe un fármaco que se utiliza en la práctica clínica para reducir los niveles de colesterol, el ezetimibe o ezetimiba, que disminuye la actividad de la proteína NPC1L1. Hasta la fecha, ningún estudio ha demostrado que también reduzca el riesgo de padecer un infarto.
“Los resultados de nuestro estudio sugieren que bloquear la proteína NCP1L1, como hace el fármaco ezetimibe, puede ser una buena estrategia no sólo para reducir el colesterol LDL sino también para prevenir el infarto de miocardio” comenta Roberto Elosua. “Sin embargo, la gran diferencia que puede influir en la efectividad del tratamiento frente a la de la mutación radica en el hecho de que las mutaciones identificadas ejercen su acción desde el nacimiento y a lo largo de toda la vida, mientras que el fármaco se utiliza solo en caso de necesidad en la edad adulta y, por lo tanto, durante un periodo de tiempo más corto” añade el investigador.
Además, el ezetimibe puede tener efectos secundarios sobre el hígado, donde puede causar aumento de las transaminasas, y sobre el músculo esquelético, en el que puede desencadenar rabdomiolisis.
La comunidad científica está interesada en estas mutaciones de inactivación del gen, no sólo por lo que pueden revelar acerca de las bases biológicas de la enfermedad, sino también por su potencial como posibles dianas terapéuticas. Desde una perspectiva farmacéutica, es mucho más fácil desarrollar nuevos fármacos que inactiven un gen o su proteína que otros que los activen.
Referencia bibliográfica:
The Myocardial Infaction Genetics Consortium Investigators: Inactivating Mutations in NPC1L1 and protection from Coronary Heart Disease. The New England Journal of Medicine (2014). DOI: 10.1056/NEJMoa1405386.
The Myocardial Infaction Genetics Consortium Investigators: Inactivating Mutations in NPC1L1 and protection from Coronary Heart Disease. The New England Journal of Medicine (2014). DOI: 10.1056/NEJMoa1405386.