Imagen histopatológica de carcinoide de colon teñido con hematoxilina y eosina. Wikipedia.
El Grupo de investigación de células madre y cáncer dirigido por el Dr. Héctor G. Palmer del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), ha identificado los mecanismos moleculares que determinan la respuesta a ciertos fármacos utilizados para el tratamiento del cáncer de colon, según informa el citado instituto en un comunicado.
El estudio, dirigido por el VHIO, ha contado con la colaboración del laboratorio dirigido por el Prof. Alberto Muñoz (IIB-CSIC-Madrid), así como de otros investigadores de ámbito nacional.
El estudio, publicado en la revista Nature Medicine, ha permitido identificar los biomarcadores que predicen la respuesta al tratamiento y avanza soluciones terapéuticas para aquellos pacientes que no responderían positivamente a la terapia. Estos avances permitirán escoger los tratamientos más adecuados, evitando el riesgo que supone para los pacientes la administración de fármacos no efectivos.
El cáncer de colon es una patología causada por la aparición de un tumor maligno en el intestino grueso. Su detección precoz permite la extirpación quirúrgica del tumor y, junto con la administración de una quimioterapia adyuvante apropiada, elimina la enfermedad en un alto porcentaje de los casos. Sin embargo, en fases avanzadas, los tumores de colon son resistentes a un amplio abanico de fármacos antitumorales y, además, las células cancerosas son capaces de diseminarse por el organismo dando lugar a metástasis. En la actualidad no existen tratamientos efectivos para frenar la progresión del cáncer de colon en estos estadios tardíos y la mayoría de los pacientes mueren como consecuencia del avance de la enfermedad.
Para solucionar este grave problema, en los últimos años se han diseñado nuevos fármacos que bloquean de forma dirigida la actividad de ciertas moléculas responsables de promover el crecimiento y la diseminación de las células tumorales. Algunos de estos fármacos, actualmente en proceso de ensayo clínico, están dando muy buenos resultados en algunos pacientes, mientras que otros no muestran ninguna mejora en su evolución. La investigación liderada desde el VHIO explica este fenómeno de respuesta diferencial al tratamiento y ha sido posible gracias al apoyo y a la financiación de la Fundación Olga Torres, la Fundación Española Contra el Cáncer y el Instituto de Salud Carlos III.
El estudio, dirigido por el VHIO, ha contado con la colaboración del laboratorio dirigido por el Prof. Alberto Muñoz (IIB-CSIC-Madrid), así como de otros investigadores de ámbito nacional.
El estudio, publicado en la revista Nature Medicine, ha permitido identificar los biomarcadores que predicen la respuesta al tratamiento y avanza soluciones terapéuticas para aquellos pacientes que no responderían positivamente a la terapia. Estos avances permitirán escoger los tratamientos más adecuados, evitando el riesgo que supone para los pacientes la administración de fármacos no efectivos.
El cáncer de colon es una patología causada por la aparición de un tumor maligno en el intestino grueso. Su detección precoz permite la extirpación quirúrgica del tumor y, junto con la administración de una quimioterapia adyuvante apropiada, elimina la enfermedad en un alto porcentaje de los casos. Sin embargo, en fases avanzadas, los tumores de colon son resistentes a un amplio abanico de fármacos antitumorales y, además, las células cancerosas son capaces de diseminarse por el organismo dando lugar a metástasis. En la actualidad no existen tratamientos efectivos para frenar la progresión del cáncer de colon en estos estadios tardíos y la mayoría de los pacientes mueren como consecuencia del avance de la enfermedad.
Para solucionar este grave problema, en los últimos años se han diseñado nuevos fármacos que bloquean de forma dirigida la actividad de ciertas moléculas responsables de promover el crecimiento y la diseminación de las células tumorales. Algunos de estos fármacos, actualmente en proceso de ensayo clínico, están dando muy buenos resultados en algunos pacientes, mientras que otros no muestran ninguna mejora en su evolución. La investigación liderada desde el VHIO explica este fenómeno de respuesta diferencial al tratamiento y ha sido posible gracias al apoyo y a la financiación de la Fundación Olga Torres, la Fundación Española Contra el Cáncer y el Instituto de Salud Carlos III.
Un estudio de gran trascendencia clínica
El laboratorio dirigido por el Dr. Héctor G. Palmer ha descrito por primera vez los mecanismos moleculares por los que la interacción entre las rutas oncogénicas de Wnt/ β-catenina y RAS/PI3K/AKT determinan la respuesta a los tratamientos con fármacos inhibidores de PI3K o AKT. Aunque ambas rutas están alteradas genéticamente en el cáncer de colon, la acumulación excesiva de β-catenina en el núcleo de las células tumorales es lo que les confiere resistencia y evita su muerte por parte de los fármacos antitumorales.
La activación de la ruta PI3K/AKT favorece el secuestro de la proteína FOXO3a fuera del núcleo celular, inhibiendo su capacidad de actuar como un factor supresor de tumores induciendo muerte celular. Por lo tanto, «Mantener unos niveles altos de FOXO3a en el interior del núcleo celular es parte de la estrategia de los inhibidores terapéuticos de PI3K y AKT que recientemente se han incorporado a tratamientos experimentales y que parecen muy prometedores en determinados tumores porque consiguen que la célula en lugar de proliferar, se suicide», explica Héctor G. Palmer, jefe del Grupo de células madre y cáncer del VHIO.
Sin embargo, en algunos casos de cáncer de colon no se observan estos beneficios y los pacientes no mejoran. La razón la explica el Dr. Palmer: «Si los pacientes tratados con estos inhibidores tienen niveles muy altos de β-catenina nuclear, ésta no permite actuar a la proteína FOXO3a e inducir la muerte celular, con lo que el resultado del tratamiento es el contrario al esperado y las células tratadas se escapan y producen metástasis». Según Héctor Palmer, este hallazgo tiene un gran valor clínico, pues «la identificación de la β-catenina nuclear como biomarcador de respuesta permite seleccionar previamente a los pacientes a los que el tratamiento con inhibidores de PI3K y AKT les beneficiaría y descartar los candidatos que presentarían una respuesta adversa al tratamiento».
Además, el Dr. Héctor Palmer y sus colaboradores han descubierto la solución para los pacientes a los que el tratamiento con inhibidores de PI3K y AKT estaría contraindicado. Para ello han utilizado un fármaco de última generación que reduce los niveles de β-catenina nuclear, permitiendo que la muerte celular inducida por la FOXO3a sea efectiva al tratar con los inhibidores de PI3K y AKT. En estos casos, los investigadores proponen una futura terapia que combine ambos tipos de inhibidores para que los pacientes con altos niveles de β-catenina mejoren con el tratamiento.
Medicina personalizada
El instituto VHIO es pionero en estudios y ensayos funcionales en la lucha contra el cáncer. Las investigaciones se realizan en cultivos celulares y en animales de experimentación (ratones), con la peculiaridad de que los modelos in vivo utilizados reproducen con gran exactitud la progresión del cáncer que sufren los pacientes.
Para ello se inoculan las células derivadas del tumor del paciente en los animales creándose un xenopaciente. Estas células son capaces de regenerar la enfermedad con las mismas características distintivas de cada paciente en particular, preservando sus alteraciones genéticas y clínicopatológicas originales.
Los xenopacientes constituyen una realidad paralela de cada paciente, lo que permite estudiar la evolución de su enfermedad y su respuesta a fármacos experimentales antes de someter el enfermo a nuevos tratamientos. Este modelo podría convertirse en un futuro próximo en la base de una medicina funcional, predictiva y personalizada del cáncer.
El laboratorio dirigido por el Dr. Héctor G. Palmer ha descrito por primera vez los mecanismos moleculares por los que la interacción entre las rutas oncogénicas de Wnt/ β-catenina y RAS/PI3K/AKT determinan la respuesta a los tratamientos con fármacos inhibidores de PI3K o AKT. Aunque ambas rutas están alteradas genéticamente en el cáncer de colon, la acumulación excesiva de β-catenina en el núcleo de las células tumorales es lo que les confiere resistencia y evita su muerte por parte de los fármacos antitumorales.
La activación de la ruta PI3K/AKT favorece el secuestro de la proteína FOXO3a fuera del núcleo celular, inhibiendo su capacidad de actuar como un factor supresor de tumores induciendo muerte celular. Por lo tanto, «Mantener unos niveles altos de FOXO3a en el interior del núcleo celular es parte de la estrategia de los inhibidores terapéuticos de PI3K y AKT que recientemente se han incorporado a tratamientos experimentales y que parecen muy prometedores en determinados tumores porque consiguen que la célula en lugar de proliferar, se suicide», explica Héctor G. Palmer, jefe del Grupo de células madre y cáncer del VHIO.
Sin embargo, en algunos casos de cáncer de colon no se observan estos beneficios y los pacientes no mejoran. La razón la explica el Dr. Palmer: «Si los pacientes tratados con estos inhibidores tienen niveles muy altos de β-catenina nuclear, ésta no permite actuar a la proteína FOXO3a e inducir la muerte celular, con lo que el resultado del tratamiento es el contrario al esperado y las células tratadas se escapan y producen metástasis». Según Héctor Palmer, este hallazgo tiene un gran valor clínico, pues «la identificación de la β-catenina nuclear como biomarcador de respuesta permite seleccionar previamente a los pacientes a los que el tratamiento con inhibidores de PI3K y AKT les beneficiaría y descartar los candidatos que presentarían una respuesta adversa al tratamiento».
Además, el Dr. Héctor Palmer y sus colaboradores han descubierto la solución para los pacientes a los que el tratamiento con inhibidores de PI3K y AKT estaría contraindicado. Para ello han utilizado un fármaco de última generación que reduce los niveles de β-catenina nuclear, permitiendo que la muerte celular inducida por la FOXO3a sea efectiva al tratar con los inhibidores de PI3K y AKT. En estos casos, los investigadores proponen una futura terapia que combine ambos tipos de inhibidores para que los pacientes con altos niveles de β-catenina mejoren con el tratamiento.
Medicina personalizada
El instituto VHIO es pionero en estudios y ensayos funcionales en la lucha contra el cáncer. Las investigaciones se realizan en cultivos celulares y en animales de experimentación (ratones), con la peculiaridad de que los modelos in vivo utilizados reproducen con gran exactitud la progresión del cáncer que sufren los pacientes.
Para ello se inoculan las células derivadas del tumor del paciente en los animales creándose un xenopaciente. Estas células son capaces de regenerar la enfermedad con las mismas características distintivas de cada paciente en particular, preservando sus alteraciones genéticas y clínicopatológicas originales.
Los xenopacientes constituyen una realidad paralela de cada paciente, lo que permite estudiar la evolución de su enfermedad y su respuesta a fármacos experimentales antes de someter el enfermo a nuevos tratamientos. Este modelo podría convertirse en un futuro próximo en la base de una medicina funcional, predictiva y personalizada del cáncer.
Referencia
Stephan P. Tenbaum, Paloma Ordóñez-Morán, Isabel Puig, Irene Chicote, Oriol Arqués, Stefania Landolfi, Yolanda Fernández, José Raúl Herance, Juan D Gispert, Leire Mendizabal, Susana Aguilar, Santiago Ramón y Cajal, Simó Schwartz Jr, Ana Vivancos, Eloy Espín, Santiago Rojas, José Baselga, Josep Tabernero, Alberto Muñoz y Héctor G Palmer. β-catenin confers resistance to PI3K and AKT inhibitors and subverts FOXO3a to promote metastasis in colon cancer. Nature Medicine (2012) DOI:10.1038/nm.2772
Stephan P. Tenbaum, Paloma Ordóñez-Morán, Isabel Puig, Irene Chicote, Oriol Arqués, Stefania Landolfi, Yolanda Fernández, José Raúl Herance, Juan D Gispert, Leire Mendizabal, Susana Aguilar, Santiago Ramón y Cajal, Simó Schwartz Jr, Ana Vivancos, Eloy Espín, Santiago Rojas, José Baselga, Josep Tabernero, Alberto Muñoz y Héctor G Palmer. β-catenin confers resistance to PI3K and AKT inhibitors and subverts FOXO3a to promote metastasis in colon cancer. Nature Medicine (2012) DOI:10.1038/nm.2772