Imagen microscópica de células de cáncer de colon en crecimiento rodeadas por células del estroma, principalmente fibroblastos (en verde). Imagen: Alexandre Calon. Fuente: IRB.
Un equipo de 17 investigadores liderado por los científicos Eduard Batlle y Elena Sancho, del Laboratorio de Cáncer Colorrectal del Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona), ha descubierto que la capacidad de un cáncer de colon para hacer metástasis recae en las células sanas que envuelven el tumor, el denominado estroma.
A pesar de que la hipótesis de la complicidad del estroma ha sido largamente debatida, esta es la primera vez que un artículo científico señala la función fundamental de las células sanas del entorno para la instauración de metástasis para un tipo de tumor específico.
El descubrimiento, que publica hoy en portada la revista Cancer Cell y aparece resumido en una nota de prensa del IRB y en SINC, supondría un beneficio para los pacientes ya que en poco más de cinco años podría haber un test para predecir las recaídas y adaptar el tratamiento según el pronóstico.
A través del análisis de 345 casos de pacientes de cáncer de colon extraídos de bases de datos públicas y con muestras de pacientes facilitadas por tres hospitales de Barcelona, el equipo ha podido señalar a los actores principales en un proceso de metástasis de colon. Las células madre tumorales, cuando llegan al hígado, órgano habitual de las metástasis de colon, liberan al ambiente una molécula denominada TGF-beta.
Las células del entorno, como los macrófagos, leucocitos, fibroblastos y células endoteliales, responden a la presencia del TGF-beta liberando otras moléculas. Los científicos han comprobado que la producción de Interleucina-11 (IL-11) por parte de las células del entorno tumoral inducen en las células madre tumorales una serie de cambios genéticos que les confieren la capacidad de sobrevivir en el nuevo órgano colonizado.
“Este artículo proporciona un cambio de concepto”, explica Batlle. “Hasta ahora para saber si un paciente de cáncer de colon haría metástasis investigábamos las células tumorales. A partir de este trabajo deberemos examinar la tierra más que la semilla”. Y lo describe con un paralelismo con la jardinería: “podemos predecir si una planta crecerá mirando si el terreno, el substrato está fertilizado. El TGF-beta sería el fertilizante que favorecería la modificación del suelo donde esta semilla tumoral podrá crecer”.
Los científicos también han visto, además, que las células del tumor ya tienen esta capacidad de modificar el entorno en el órgano de partida. “Podemos saber si se producirá o no una metástasis con una medida indirecta. Es decir, si observamos que el estroma ya está modificado en el tumor primario del colon, querrá decir que las células tumorales que se diseminen tendrán la habilidad para modificar el entorno del hígado”, explica el francés Alexandre Calon, primer autor del artículo e investigador post-doctoral en el laboratorio de Batlle.
A pesar de que la hipótesis de la complicidad del estroma ha sido largamente debatida, esta es la primera vez que un artículo científico señala la función fundamental de las células sanas del entorno para la instauración de metástasis para un tipo de tumor específico.
El descubrimiento, que publica hoy en portada la revista Cancer Cell y aparece resumido en una nota de prensa del IRB y en SINC, supondría un beneficio para los pacientes ya que en poco más de cinco años podría haber un test para predecir las recaídas y adaptar el tratamiento según el pronóstico.
A través del análisis de 345 casos de pacientes de cáncer de colon extraídos de bases de datos públicas y con muestras de pacientes facilitadas por tres hospitales de Barcelona, el equipo ha podido señalar a los actores principales en un proceso de metástasis de colon. Las células madre tumorales, cuando llegan al hígado, órgano habitual de las metástasis de colon, liberan al ambiente una molécula denominada TGF-beta.
Las células del entorno, como los macrófagos, leucocitos, fibroblastos y células endoteliales, responden a la presencia del TGF-beta liberando otras moléculas. Los científicos han comprobado que la producción de Interleucina-11 (IL-11) por parte de las células del entorno tumoral inducen en las células madre tumorales una serie de cambios genéticos que les confieren la capacidad de sobrevivir en el nuevo órgano colonizado.
“Este artículo proporciona un cambio de concepto”, explica Batlle. “Hasta ahora para saber si un paciente de cáncer de colon haría metástasis investigábamos las células tumorales. A partir de este trabajo deberemos examinar la tierra más que la semilla”. Y lo describe con un paralelismo con la jardinería: “podemos predecir si una planta crecerá mirando si el terreno, el substrato está fertilizado. El TGF-beta sería el fertilizante que favorecería la modificación del suelo donde esta semilla tumoral podrá crecer”.
Los científicos también han visto, además, que las células del tumor ya tienen esta capacidad de modificar el entorno en el órgano de partida. “Podemos saber si se producirá o no una metástasis con una medida indirecta. Es decir, si observamos que el estroma ya está modificado en el tumor primario del colon, querrá decir que las células tumorales que se diseminen tendrán la habilidad para modificar el entorno del hígado”, explica el francés Alexandre Calon, primer autor del artículo e investigador post-doctoral en el laboratorio de Batlle.
Un test de diagnosis de recaída en cinco años
El cáncer de colon representa la segunda causa de muerte por cáncer en todo el mundo. El tratamiento habitual para combatir la enfermedad combina la cirugía con la quimioterapia.
Después de estos tratamientos, los pacientes presentan períodos de remisión, que pueden ser de meses a incluso años, después de los cuales un 30-40% de ellos tendrán recaídas que en la mayoría de los casos se presentan en forma de metástasis a dos órganos específicos, principalmente a hígado y, en ocasiones, a pulmón. La doctora Elena Sancho explica que “en unos cinco años podríamos tener en el mercado un test de diagnóstico para identificar los pacientes que están en riesgo de metástasis y ajustar el tratamiento según esa predicción”.
Los científicos han observado que alrededor del 15% de los pacientes nunca desarrolla metástasis y se correlaciona con que el estroma haya sido modificado por el TGF-beta. Esto significa que con un test de diagnóstico basado en el análisis de la signatura genética del estroma (presencia de TGF-beta y de Interleucina-11, entre otras moléculas), los médicos podrán diferenciar a los pacientes con riesgo de padecer metástasis.
Si los datos del estudio se confirman, entre un 10-15% de enfermos no requerirían quimioterapia, con un beneficio directo para su salud y un ahorro de recursos. Por otro lado, si el test pronostica un alto riesgo de metástasis, podría administrarse una terapia más agresiva y hacerles un seguimiento más constante.
Validación de los resultados científicos
El equipo de investigadores también demuestra en el artículo de Cancer Cell que eliminando la señal de TGF-beta en el estroma bloquean la iniciación de la metástasis. Los investigadores usaron un inhibidor de TGF-beta que está en fase clínica para otras enfermedades, y administraron este fármaco a ratones portadores de tumores agresivos en el colon. Los ratones tratados con el compuesto eran resistentes a la formación de metástasis.
“Este experimento con ratones nos ha servido para validar el diálogo necesario entre TGF-beta y el estroma del tumor para que se pueda producir una metástasis. Ahora bien, los resultados con ratones también indican que para aquellos pacientes con el TGF-beta activado podría ser beneficioso, si se encuentran en una fase inicial, tomar un inhibidor de TGF-beta”, explica Batlle.
Según han podido comprobar los investigadores, la dependencia por TGF-beta es para las fases iniciales de la metástasis. Es decir, una vez instaurada en el órgano distante, la administración del inhibidor no tiene efecto. “Aún así, debemos advertir”, dice Batlle, “que el desarrollo de un fármaco para tratar las metástasis de cáncer de colon se presenta muy complicado”.
Hoy en día, la gran mayoría de inhibidores se deben probar primero en pacientes con un pronóstico irreversible. “Los ensayos clínicos de nuevas moléculas están pensados para incidir en el crecimiento del tumor, mientras que la molécula que hemos administrado a los ratones no actúa en el crecimiento sino en la fase inicial. En todo caso, dejamos apuntada en el artículo esta evidencia y abrimos la posibilidad de que, en un futuro, pueda desarrollarse un inhibidor basado en el TGF-beta”, concluye el investigador.
Este estudio ha sido posible gracias a la colaboración de médicos del Hospital Clínic de Barcelona, el Hospital del Mar, el Hospital de Sant Pau y del equipo del Memorial Sloan Kettering Cancer Center dirigido por Joan Massagué. Joan Massagué es director adjunto del IRB Barcelona y además de las tareas directivas, impulsa la investigación en metástasis en el centro, dando apoyo y exportando tecnologías hacia los grupos de investigación. En este estudio ha participado como experto tanto en metástasis como en la molécula TGF-beta.
En el estudio también han colaborado David Rossell, jefe de la Plataforma de Bioestadística del IRB Barcelona, que ha sido clave para la comprensión de la ingente cantidad de datos genómicos derivados del estudio y el equipo liderado por el químico Antoni Riera, también del IRB Barcelona, por sus trabajos con el inhibidor de TGF-beta.
El cáncer de colon representa la segunda causa de muerte por cáncer en todo el mundo. El tratamiento habitual para combatir la enfermedad combina la cirugía con la quimioterapia.
Después de estos tratamientos, los pacientes presentan períodos de remisión, que pueden ser de meses a incluso años, después de los cuales un 30-40% de ellos tendrán recaídas que en la mayoría de los casos se presentan en forma de metástasis a dos órganos específicos, principalmente a hígado y, en ocasiones, a pulmón. La doctora Elena Sancho explica que “en unos cinco años podríamos tener en el mercado un test de diagnóstico para identificar los pacientes que están en riesgo de metástasis y ajustar el tratamiento según esa predicción”.
Los científicos han observado que alrededor del 15% de los pacientes nunca desarrolla metástasis y se correlaciona con que el estroma haya sido modificado por el TGF-beta. Esto significa que con un test de diagnóstico basado en el análisis de la signatura genética del estroma (presencia de TGF-beta y de Interleucina-11, entre otras moléculas), los médicos podrán diferenciar a los pacientes con riesgo de padecer metástasis.
Si los datos del estudio se confirman, entre un 10-15% de enfermos no requerirían quimioterapia, con un beneficio directo para su salud y un ahorro de recursos. Por otro lado, si el test pronostica un alto riesgo de metástasis, podría administrarse una terapia más agresiva y hacerles un seguimiento más constante.
Validación de los resultados científicos
El equipo de investigadores también demuestra en el artículo de Cancer Cell que eliminando la señal de TGF-beta en el estroma bloquean la iniciación de la metástasis. Los investigadores usaron un inhibidor de TGF-beta que está en fase clínica para otras enfermedades, y administraron este fármaco a ratones portadores de tumores agresivos en el colon. Los ratones tratados con el compuesto eran resistentes a la formación de metástasis.
“Este experimento con ratones nos ha servido para validar el diálogo necesario entre TGF-beta y el estroma del tumor para que se pueda producir una metástasis. Ahora bien, los resultados con ratones también indican que para aquellos pacientes con el TGF-beta activado podría ser beneficioso, si se encuentran en una fase inicial, tomar un inhibidor de TGF-beta”, explica Batlle.
Según han podido comprobar los investigadores, la dependencia por TGF-beta es para las fases iniciales de la metástasis. Es decir, una vez instaurada en el órgano distante, la administración del inhibidor no tiene efecto. “Aún así, debemos advertir”, dice Batlle, “que el desarrollo de un fármaco para tratar las metástasis de cáncer de colon se presenta muy complicado”.
Hoy en día, la gran mayoría de inhibidores se deben probar primero en pacientes con un pronóstico irreversible. “Los ensayos clínicos de nuevas moléculas están pensados para incidir en el crecimiento del tumor, mientras que la molécula que hemos administrado a los ratones no actúa en el crecimiento sino en la fase inicial. En todo caso, dejamos apuntada en el artículo esta evidencia y abrimos la posibilidad de que, en un futuro, pueda desarrollarse un inhibidor basado en el TGF-beta”, concluye el investigador.
Este estudio ha sido posible gracias a la colaboración de médicos del Hospital Clínic de Barcelona, el Hospital del Mar, el Hospital de Sant Pau y del equipo del Memorial Sloan Kettering Cancer Center dirigido por Joan Massagué. Joan Massagué es director adjunto del IRB Barcelona y además de las tareas directivas, impulsa la investigación en metástasis en el centro, dando apoyo y exportando tecnologías hacia los grupos de investigación. En este estudio ha participado como experto tanto en metástasis como en la molécula TGF-beta.
En el estudio también han colaborado David Rossell, jefe de la Plataforma de Bioestadística del IRB Barcelona, que ha sido clave para la comprensión de la ingente cantidad de datos genómicos derivados del estudio y el equipo liderado por el químico Antoni Riera, también del IRB Barcelona, por sus trabajos con el inhibidor de TGF-beta.
Referancia bibliográfica:
Alexandre Calon, Elisa Espinet, Sergio Palomo-Ponce, Daniele V.F. Tauriello, Mar Iglesias, María Virtudes Céspedes, Marta Sevillano, Cristina Nadal, Peter Jung, Xiang H.-F. Zhang, Daniel Byrom, Antoni Riera, David Rossell, Ramon Mangues, Joan Massagué, Elena Sancho, Eduard Batlle. Dependency of Colorectal Cancer on a TGF-beta-Driven Program in Stromal Cells for Metastasis Initiation. Cancer Cell (2012), 13 November (print issue)
Alexandre Calon, Elisa Espinet, Sergio Palomo-Ponce, Daniele V.F. Tauriello, Mar Iglesias, María Virtudes Céspedes, Marta Sevillano, Cristina Nadal, Peter Jung, Xiang H.-F. Zhang, Daniel Byrom, Antoni Riera, David Rossell, Ramon Mangues, Joan Massagué, Elena Sancho, Eduard Batlle. Dependency of Colorectal Cancer on a TGF-beta-Driven Program in Stromal Cells for Metastasis Initiation. Cancer Cell (2012), 13 November (print issue)