Tony Wyss-Coray, en su laboratorio. Fuente: Universidad Stanford.
Algo -o algunas cosas- hay en la sangre de los ratones jóvenes que tiene la capacidad de restaurar las capacidades mentales de los viejos, según un nuevo estudio realizado por investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad Stanford (California, EE.UU.).
Si lo mismo pasa con los seres humanos, podría significar un nuevo paradigma para la recarga de nuestros cerebros envejecidos, y podría significar nuevos enfoques terapéuticos para el tratamiento de demencias como la enfermedad de Alzheimer.
En el estudio, publicado en línea el 4 de mayo en la revista Nature Medicine, los investigadores utilizaron sofisticadas técnicas para precisar numerosos e importantes cambios moleculares, neuroanatómicos y neurofisiológicos en los cerebros de los ratones viejos que habían recibido sangre de ratones jóvenes.
Pero también llevaron a cabo un experimento crucial pero muy poco sofisticado, señala Tony Wyss-Coray, autor principal del estudio y profesor de neurología y ciencias neurológicas, en la información de Stanford. Los científicos simplemente compararon el rendimiento de los ratones de más edad en pruebas estándar de laboratorio de memoria espacial después de que estos ratones hubieran recibido infusiones de plasma (la parte de la sangre libre de células) de ratones jóvenes, frente a ratones viejos que no habían recibido nada de plasma.
"Esto se podría haber hecho hace 20 años", señala Wyss- Coray. "No hace falta saber nada sobre cómo funciona el cerebro. Se trata simplemente de dar sangre de ratón joven a uno viejo y ver si el animal es más inteligente que antes. Es sólo que nadie lo hizo".
Wyss-Coray ha co-fundado una compañía de biotecnología, Alkahest, para explorar las implicaciones terapéuticas de los hallazgos del nuevo estudio.
Deficiencias reversibles
Otro autor del estudio, Saúl Villeda trabaja ahora en la Universidad de California-San Francisco. "Hemos demostrado que por lo menos algunas deficiencias de la función cerebral relacionadas con la edad son reversibles. No son definitivas", señala Villeda.
Experimentos previos de Wyss- Coray, Villeda y sus colegas, que se describen en un artículo publicado en 2011 en Nature, habían puesto de manifiesto que regiones clave del cerebro de ratones viejos expuestos a sangre de ratones jóvenes producen más células nerviosas nuevas que los cerebros de edad similar expuestos a sangre de otros ratones viejos. Por el contrario, la exposición de ratones jóvenes a la sangre de ratones viejos tenía el efecto opuesto con respecto a la producción de nuevas células nerviosas, y también reducía la capacidad de los ratones jóvenes para moverse por su entorno.
Pero ese trabajo anterior no evaluó directamente el impacto de la sangre joven en el comportamiento de los ratones más viejos. Esta vez, los investigadores comprobaron tanto los cambios dentro de los circuitos nerviosos como en las células nerviosas individuales, en busca de mejoras demostrables en el aprendizaje y la memoria. En primer lugar, examinaron parejas de ratones cuyos sistemas circulatorios habían sido unidos quirúrgicamente. Los miembros de estos pares, conocidos como ratones parabióticos, comparten el mismo suministro de sangre.
El grupo de Wyss-Coray prestó especial atención, en estos ratones parabióticos, a una estructura del cerebro llamada hipocampo. En ratones y seres humanos, esta estructura es crítica para la formación de ciertos tipos de recuerdos, en particular la recolección y el reconocimiento de patrones espaciales. "Eso es lo que hay que utilizar cuando, por ejemplo, se trata de encontrar el coche en un aparcamiento o de moverse por una ciudad sin necesidad de utilizar un sistema GPS", explica Wyss-Coray.
La experiencia altera la actividad y la anatomía del hipocampo. Los estudios han demostrado, por ejemplo, que el hipocampo de un veterano taxista de Londres es más grande de lo que era cuando fue contratado, y más grande que el de una persona media. El hipocampo también es extremadamente vulnerable al proceso normal de envejecimiento, mostrando una erosión temprana en su funconamiento cuando las personas envejecen. En demencias tales como la enfermedad de Alzheimer, este deterioro del hipocampo se acelera, dando lugar a una incapacidad para formar nuevos recuerdos.
"Sabemos que hay cambios anatómicos y funcionales perjudiciales en el hipocampo a medida que los ratones y las personas envejecen", explica Villeda. "Esto se debe sólo al envejecimiento natural. Todos nos dirigimos en esa dirección".
Cuando los investigadores compararon hipocampos de ratones viejos cuyos sistemas circulatorios habían sido unidos con los de ratones jóvenes, con hipocampos de ratones viejos que habían sido emparejados con otros ratones viejos, encontraron diferencias consistentes en una serie de mediciones bioquímicas, anatómicas y electrofisiológicas que son importantes para la codificación por parte de los circuitos de células nerviosas de nuevas experiencias que son retenidas en la corteza cerebral.
Si lo mismo pasa con los seres humanos, podría significar un nuevo paradigma para la recarga de nuestros cerebros envejecidos, y podría significar nuevos enfoques terapéuticos para el tratamiento de demencias como la enfermedad de Alzheimer.
En el estudio, publicado en línea el 4 de mayo en la revista Nature Medicine, los investigadores utilizaron sofisticadas técnicas para precisar numerosos e importantes cambios moleculares, neuroanatómicos y neurofisiológicos en los cerebros de los ratones viejos que habían recibido sangre de ratones jóvenes.
Pero también llevaron a cabo un experimento crucial pero muy poco sofisticado, señala Tony Wyss-Coray, autor principal del estudio y profesor de neurología y ciencias neurológicas, en la información de Stanford. Los científicos simplemente compararon el rendimiento de los ratones de más edad en pruebas estándar de laboratorio de memoria espacial después de que estos ratones hubieran recibido infusiones de plasma (la parte de la sangre libre de células) de ratones jóvenes, frente a ratones viejos que no habían recibido nada de plasma.
"Esto se podría haber hecho hace 20 años", señala Wyss- Coray. "No hace falta saber nada sobre cómo funciona el cerebro. Se trata simplemente de dar sangre de ratón joven a uno viejo y ver si el animal es más inteligente que antes. Es sólo que nadie lo hizo".
Wyss-Coray ha co-fundado una compañía de biotecnología, Alkahest, para explorar las implicaciones terapéuticas de los hallazgos del nuevo estudio.
Deficiencias reversibles
Otro autor del estudio, Saúl Villeda trabaja ahora en la Universidad de California-San Francisco. "Hemos demostrado que por lo menos algunas deficiencias de la función cerebral relacionadas con la edad son reversibles. No son definitivas", señala Villeda.
Experimentos previos de Wyss- Coray, Villeda y sus colegas, que se describen en un artículo publicado en 2011 en Nature, habían puesto de manifiesto que regiones clave del cerebro de ratones viejos expuestos a sangre de ratones jóvenes producen más células nerviosas nuevas que los cerebros de edad similar expuestos a sangre de otros ratones viejos. Por el contrario, la exposición de ratones jóvenes a la sangre de ratones viejos tenía el efecto opuesto con respecto a la producción de nuevas células nerviosas, y también reducía la capacidad de los ratones jóvenes para moverse por su entorno.
Pero ese trabajo anterior no evaluó directamente el impacto de la sangre joven en el comportamiento de los ratones más viejos. Esta vez, los investigadores comprobaron tanto los cambios dentro de los circuitos nerviosos como en las células nerviosas individuales, en busca de mejoras demostrables en el aprendizaje y la memoria. En primer lugar, examinaron parejas de ratones cuyos sistemas circulatorios habían sido unidos quirúrgicamente. Los miembros de estos pares, conocidos como ratones parabióticos, comparten el mismo suministro de sangre.
El grupo de Wyss-Coray prestó especial atención, en estos ratones parabióticos, a una estructura del cerebro llamada hipocampo. En ratones y seres humanos, esta estructura es crítica para la formación de ciertos tipos de recuerdos, en particular la recolección y el reconocimiento de patrones espaciales. "Eso es lo que hay que utilizar cuando, por ejemplo, se trata de encontrar el coche en un aparcamiento o de moverse por una ciudad sin necesidad de utilizar un sistema GPS", explica Wyss-Coray.
La experiencia altera la actividad y la anatomía del hipocampo. Los estudios han demostrado, por ejemplo, que el hipocampo de un veterano taxista de Londres es más grande de lo que era cuando fue contratado, y más grande que el de una persona media. El hipocampo también es extremadamente vulnerable al proceso normal de envejecimiento, mostrando una erosión temprana en su funconamiento cuando las personas envejecen. En demencias tales como la enfermedad de Alzheimer, este deterioro del hipocampo se acelera, dando lugar a una incapacidad para formar nuevos recuerdos.
"Sabemos que hay cambios anatómicos y funcionales perjudiciales en el hipocampo a medida que los ratones y las personas envejecen", explica Villeda. "Esto se debe sólo al envejecimiento natural. Todos nos dirigimos en esa dirección".
Cuando los investigadores compararon hipocampos de ratones viejos cuyos sistemas circulatorios habían sido unidos con los de ratones jóvenes, con hipocampos de ratones viejos que habían sido emparejados con otros ratones viejos, encontraron diferencias consistentes en una serie de mediciones bioquímicas, anatómicas y electrofisiológicas que son importantes para la codificación por parte de los circuitos de células nerviosas de nuevas experiencias que son retenidas en la corteza cerebral.
Recarga de cerebros viejos
Los ratones viejos emparejados con ratones jóvenes producían mayores cantidades de ciertas sustancias que se sabe que producen las células del hipocampo cuando tiene lugar un proceso de aprendizaje, por ejemplo. También mostraron una mayor capacidad para fortalecer las conexiones entre células nerviosas, algo esencial para el aprendizaje y la memoria. "Era como si estos viejos cerebros se recargaran mediante la sangre joven", resume Wyss-Coray.
Villeda, Wyss-Coray y sus colegas sometieron luego a ratones viejos normales a una prueba en la que los ratones eran entrenados para localizar rápidamente una plataforma sumergida en un recipiente lleno de agua. Los ratones tenían que orientarse rápidamente utilizando señales recordatorias proporcionadas por su entorno.
Los investigadores inyectaron en los ratones viejos por vía intravenosa plasma de ratones jóvenes o viejos, y ejecutaron la prueba. Por lo general, los ratones de más edad no tratados lo hacían bastante pero que los ratones jóvenes, igual que cuando se les inyectaba plasma de ratones viejos. Pero si se les infundía plasma de jóvenes lo hacían mucho mejor.
Este fue también el caso en otra prueba en la que los ratones eran entrenados para congelarse de miedo cuando se les dejaba caer de golpe en un medio determinado. Cuanto mejor reconocían el entorno, más tiempo se congelaban. Los ratones más viejos solían congelarse durante un período más corto de tiempo que los más jóvenes. Una vez más, los tiempos de los ratones viejos infundidos con plasma joven aumentaban significativamente.
Los factores
En ambas pruebas, la mejoría desaparecía si el plasma había sido sometido antes a altas temperaturas. El tratamiento térmico puede desnaturalizar las proteínas, lo cual indica que una proteína de transmisión sanguínea, o un grupo de ellas, pueden ser las responsables de las mejoras cognitivas observadas en los ratones viejos con plasma joven.
"Estamos trabajando intensamente para averiguar cuáles son los factores causantes de la mejoría", señala Wyss-Coray. "No sabemos todavía si esto funciona en los humanos", añade; espera descubrirlo más temprano que tarde, en un ensayo clínico.
Los ratones viejos emparejados con ratones jóvenes producían mayores cantidades de ciertas sustancias que se sabe que producen las células del hipocampo cuando tiene lugar un proceso de aprendizaje, por ejemplo. También mostraron una mayor capacidad para fortalecer las conexiones entre células nerviosas, algo esencial para el aprendizaje y la memoria. "Era como si estos viejos cerebros se recargaran mediante la sangre joven", resume Wyss-Coray.
Villeda, Wyss-Coray y sus colegas sometieron luego a ratones viejos normales a una prueba en la que los ratones eran entrenados para localizar rápidamente una plataforma sumergida en un recipiente lleno de agua. Los ratones tenían que orientarse rápidamente utilizando señales recordatorias proporcionadas por su entorno.
Los investigadores inyectaron en los ratones viejos por vía intravenosa plasma de ratones jóvenes o viejos, y ejecutaron la prueba. Por lo general, los ratones de más edad no tratados lo hacían bastante pero que los ratones jóvenes, igual que cuando se les inyectaba plasma de ratones viejos. Pero si se les infundía plasma de jóvenes lo hacían mucho mejor.
Este fue también el caso en otra prueba en la que los ratones eran entrenados para congelarse de miedo cuando se les dejaba caer de golpe en un medio determinado. Cuanto mejor reconocían el entorno, más tiempo se congelaban. Los ratones más viejos solían congelarse durante un período más corto de tiempo que los más jóvenes. Una vez más, los tiempos de los ratones viejos infundidos con plasma joven aumentaban significativamente.
Los factores
En ambas pruebas, la mejoría desaparecía si el plasma había sido sometido antes a altas temperaturas. El tratamiento térmico puede desnaturalizar las proteínas, lo cual indica que una proteína de transmisión sanguínea, o un grupo de ellas, pueden ser las responsables de las mejoras cognitivas observadas en los ratones viejos con plasma joven.
"Estamos trabajando intensamente para averiguar cuáles son los factores causantes de la mejoría", señala Wyss-Coray. "No sabemos todavía si esto funciona en los humanos", añade; espera descubrirlo más temprano que tarde, en un ensayo clínico.
Referencia bibliográfica:
Saul A Villeda, Kristopher E Plambeck, Jinte Middeldorp, Joseph M Castellano, Kira I Mosher, Jian Luo, Lucas K Smith, Gregor Bieri, Karin Lin, Daniela Berdnik, Rafael Wabl, Joe Udeochu, Elizabeth G Wheatley, Bende Zou, Danielle A Simmons, Xinmin S Xie, Frank M Longo, Tony Wyss-Coray. Young blood reverses age-related impairments in cognitive function and synaptic plasticity in mice. Nature Medicine (2014). DOI: 10.1038/nm.3569
Saul A Villeda, Kristopher E Plambeck, Jinte Middeldorp, Joseph M Castellano, Kira I Mosher, Jian Luo, Lucas K Smith, Gregor Bieri, Karin Lin, Daniela Berdnik, Rafael Wabl, Joe Udeochu, Elizabeth G Wheatley, Bende Zou, Danielle A Simmons, Xinmin S Xie, Frank M Longo, Tony Wyss-Coray. Young blood reverses age-related impairments in cognitive function and synaptic plasticity in mice. Nature Medicine (2014). DOI: 10.1038/nm.3569