El proceso que hace que las células vivas se unan para crear tejidos se debe tanto a la bioquímica como a la termodinámica, según un nuevo estudio realizado por un equipo internacional de científicos.
Los experimentos y las simulaciones por ordenador realizados por este equipo de investigadores podrían ayudar a los científicos a mejorar las tecnologías para crear tejidos y órganos artificiales.
Los organismos multicelulares, desde gusanos simples hasta mamíferos complejos, están integrados por tejidos y órganos que se forman a través de la organización de muchas células individuales.
Esta organización de las células es impulsada por varios procesos: algunos son bioquímicos y otros están relacionados con el contacto entre célula y célula, así como con otras interacciones con el entorno de las células.
Aunque los procesos de organización celular a menudo tienen efectos minúsculos en las células individuales, en conjunto desempeñan un papel crucial en la formación y la salud de los tejidos.
La organización celular ocurre frecuentemente en respuesta a la anisotropía (flexibilidad o variabilidad) del entorno de las células, y esta reacción provoca la migración de las células en una dirección específica.
La migración de las células en una dirección determinada se denomina "guía de contacto" y desempeña funciones importantes, tanto en el crecimiento del tejido como en la homeostasis del tejido, que es el proceso por el cual el tejido se mantiene en un estado estable.
Aunque los científicos saben que la guía de contacto es importante para la buena salud de los tejidos, el mecanismo subyacente a este proceso de migración celular orientado a una dirección específica, ha sido poco conocido hasta hace muy poco.
Bioquímica versus entropía
Ahora, investigadores en el Reino Unido, Países Bajos, Irán e Italia han demostrado que la guía de contacto puede ser impulsada por procesos bioquímicos relacionados con la entropía, según el grado en que las células estén confinadas en un entorno anisotrópico o variable.
Dirigido por Vikram Deshpande, de la Universidad de Cambridge, el equipo colocó células musculares humanas (miofibroblastos) en sustratos (moléculas sobre las que actúa una enzima) que contienen canales micropaternados hechos de fibronectina.
La fibronectina es una glicoproteína grande que constituye la matriz extracelular de los tejidos. Además de mediar en las interacciones celulares, también desempeña un papel en la adhesión celular, en el crecimiento y la migración de las células.
Las células se colocaron sobre los sustratos a bajas densidades, de modo que se evitó el contacto célula a célula. Las células miden aproximadamente 160 micrones de ancho y el equipo observó su comportamiento en canales de tres anchos diferentes: 50, 160 y 390 micrones. (Un micrón equivale a una milésima parte de un milímetro).
Los experimentos y las simulaciones por ordenador realizados por este equipo de investigadores podrían ayudar a los científicos a mejorar las tecnologías para crear tejidos y órganos artificiales.
Los organismos multicelulares, desde gusanos simples hasta mamíferos complejos, están integrados por tejidos y órganos que se forman a través de la organización de muchas células individuales.
Esta organización de las células es impulsada por varios procesos: algunos son bioquímicos y otros están relacionados con el contacto entre célula y célula, así como con otras interacciones con el entorno de las células.
Aunque los procesos de organización celular a menudo tienen efectos minúsculos en las células individuales, en conjunto desempeñan un papel crucial en la formación y la salud de los tejidos.
La organización celular ocurre frecuentemente en respuesta a la anisotropía (flexibilidad o variabilidad) del entorno de las células, y esta reacción provoca la migración de las células en una dirección específica.
La migración de las células en una dirección determinada se denomina "guía de contacto" y desempeña funciones importantes, tanto en el crecimiento del tejido como en la homeostasis del tejido, que es el proceso por el cual el tejido se mantiene en un estado estable.
Aunque los científicos saben que la guía de contacto es importante para la buena salud de los tejidos, el mecanismo subyacente a este proceso de migración celular orientado a una dirección específica, ha sido poco conocido hasta hace muy poco.
Bioquímica versus entropía
Ahora, investigadores en el Reino Unido, Países Bajos, Irán e Italia han demostrado que la guía de contacto puede ser impulsada por procesos bioquímicos relacionados con la entropía, según el grado en que las células estén confinadas en un entorno anisotrópico o variable.
Dirigido por Vikram Deshpande, de la Universidad de Cambridge, el equipo colocó células musculares humanas (miofibroblastos) en sustratos (moléculas sobre las que actúa una enzima) que contienen canales micropaternados hechos de fibronectina.
La fibronectina es una glicoproteína grande que constituye la matriz extracelular de los tejidos. Además de mediar en las interacciones celulares, también desempeña un papel en la adhesión celular, en el crecimiento y la migración de las células.
Las células se colocaron sobre los sustratos a bajas densidades, de modo que se evitó el contacto célula a célula. Las células miden aproximadamente 160 micrones de ancho y el equipo observó su comportamiento en canales de tres anchos diferentes: 50, 160 y 390 micrones. (Un micrón equivale a una milésima parte de un milímetro).
Alineación sorprendente
El equipo descubrió que las células situadas en los canales más estrechos estaban alineadas más que las colocadas en tiras más anchas. En las tiras más estrechas, el equipo concluyó que la guía de contacto se produjo porque las células deben cambiar sus formas y energía para adaptarse al entorno más estrecho, procesos que son impulsados por los procesos bioquímicos dentro de las células.
Sin embargo, lo que sorprendió a los científicos es que la guía de contacto también se produjo en canales mucho más anchos que el tamaño de las células musculares. En este caso, los investigadores dicen que el proceso está impulsado por un aumento de la entropía, la tendencia termodinámica del sistema a moverse hacia el desorden.
"Lo que está sucediendo es un poco contradictorio", explica Deshpande. "Se puede pensar que en un sistema alineado no está desordenado al máximo, pero en realidad, en este caso, el sistema alineado es el más desordenado".
Deshpande añade que el fenómeno se puede entender imaginando algunas coincidencias en una caja de cerillas. Si agitas la caja de cerillas, en lugar de tomar una orientación aleatoria, las cerillas se alinearán a lo largo de los bordes de la caja. Análogamente, las células alineadas a lo largo de la anisotropía de su entorno representan un sistema con una mayor entropía.
“Hay ciertos factores que puedes medir experimentalmente, como la tracción, o investigar las formas para observar el tamaño de sus disposiciones de citoesqueleto. Pero hay ciertas características en la comprensión del comportamiento celular que no se pueden medir directamente ", agrega Deshpande. "Por eso también simulamos la energía de Gibbs (un potencial termodinámico) de las células, para ir más allá de los experimentos".
Ancho crítico
El equipo combinó el análisis de las formas de las células con un análisis estadístico de sus fluctuaciones no relacionadas con la temperatura. El modelo resultante también predijo que, al aumentar el ancho del canal por encima de un cierto valor crítico, la orientación de la célula no es impulsada por su bioquímica interna, sino por la entropía.
Los resultados podrían tener implicaciones importantes para la asistencia sanitaria, la medicina y la ingeniería de tejidos, que podrían lograrse mediante la manipulación de la forma y la organización de las células solamente cambiando la geometría de su entorno. Una mejor comprensión de la guía de contacto también podría ayudar a los médicos a predecir la propagación de enfermedades, como la metástasis del cáncer.
Si bien el experimento se realizó en una superficie plana 2D, el equipo ya está trabajando en expandir su investigación para abarcar condiciones más reales. "En muchos casos dentro del cuerpo, donde las superficies no son planas y las células tampoco crecen en una superficie plana", dice Deshpande.
La entropía, clave
"Estamos realmente interesados en comprender la eficacia con que la curvatura es una señal de conducción para guiar las células y por qué diferentes tipos de células responden de manera diferente a diversas superficies y curvaturas".
Según explica Patrick McGarry, de la Universidad Nacional de Irlanda, Galway, este estudio "proporciona una visión innovadora de la termodinámica de las células biológicas".
McGarry, que no participó en la investigación, agrega: "El hallazgo seminal de que la entropía es un impulsor clave del alineamiento celular es fundamental para el ensamblaje y la función del tejido vivo, y tiene implicaciones muy importantes para el campo de la medicina regenerativa".
Y concluye: "El trabajo proporciona un nuevo paradigma para la fusión de la termodinámica con la biología y la mecánica computacional, lo que lleva a una nueva comprensión de la respuesta activa de la materia viva al entorno físico circundante".
El equipo descubrió que las células situadas en los canales más estrechos estaban alineadas más que las colocadas en tiras más anchas. En las tiras más estrechas, el equipo concluyó que la guía de contacto se produjo porque las células deben cambiar sus formas y energía para adaptarse al entorno más estrecho, procesos que son impulsados por los procesos bioquímicos dentro de las células.
Sin embargo, lo que sorprendió a los científicos es que la guía de contacto también se produjo en canales mucho más anchos que el tamaño de las células musculares. En este caso, los investigadores dicen que el proceso está impulsado por un aumento de la entropía, la tendencia termodinámica del sistema a moverse hacia el desorden.
"Lo que está sucediendo es un poco contradictorio", explica Deshpande. "Se puede pensar que en un sistema alineado no está desordenado al máximo, pero en realidad, en este caso, el sistema alineado es el más desordenado".
Deshpande añade que el fenómeno se puede entender imaginando algunas coincidencias en una caja de cerillas. Si agitas la caja de cerillas, en lugar de tomar una orientación aleatoria, las cerillas se alinearán a lo largo de los bordes de la caja. Análogamente, las células alineadas a lo largo de la anisotropía de su entorno representan un sistema con una mayor entropía.
“Hay ciertos factores que puedes medir experimentalmente, como la tracción, o investigar las formas para observar el tamaño de sus disposiciones de citoesqueleto. Pero hay ciertas características en la comprensión del comportamiento celular que no se pueden medir directamente ", agrega Deshpande. "Por eso también simulamos la energía de Gibbs (un potencial termodinámico) de las células, para ir más allá de los experimentos".
Ancho crítico
El equipo combinó el análisis de las formas de las células con un análisis estadístico de sus fluctuaciones no relacionadas con la temperatura. El modelo resultante también predijo que, al aumentar el ancho del canal por encima de un cierto valor crítico, la orientación de la célula no es impulsada por su bioquímica interna, sino por la entropía.
Los resultados podrían tener implicaciones importantes para la asistencia sanitaria, la medicina y la ingeniería de tejidos, que podrían lograrse mediante la manipulación de la forma y la organización de las células solamente cambiando la geometría de su entorno. Una mejor comprensión de la guía de contacto también podría ayudar a los médicos a predecir la propagación de enfermedades, como la metástasis del cáncer.
Si bien el experimento se realizó en una superficie plana 2D, el equipo ya está trabajando en expandir su investigación para abarcar condiciones más reales. "En muchos casos dentro del cuerpo, donde las superficies no son planas y las células tampoco crecen en una superficie plana", dice Deshpande.
La entropía, clave
"Estamos realmente interesados en comprender la eficacia con que la curvatura es una señal de conducción para guiar las células y por qué diferentes tipos de células responden de manera diferente a diversas superficies y curvaturas".
Según explica Patrick McGarry, de la Universidad Nacional de Irlanda, Galway, este estudio "proporciona una visión innovadora de la termodinámica de las células biológicas".
McGarry, que no participó en la investigación, agrega: "El hallazgo seminal de que la entropía es un impulsor clave del alineamiento celular es fundamental para el ensamblaje y la función del tejido vivo, y tiene implicaciones muy importantes para el campo de la medicina regenerativa".
Y concluye: "El trabajo proporciona un nuevo paradigma para la fusión de la termodinámica con la biología y la mecánica computacional, lo que lleva a una nueva comprensión de la respuesta activa de la materia viva al entorno físico circundante".
Referencia
Entropic Forces Drive Cellular Contact Guidance. Antonetta B.C.Buskermolen et al. Biophysical Journal. DOI :https://doi.org/10.1016/j.bpj.2019.04.003
Entropic Forces Drive Cellular Contact Guidance. Antonetta B.C.Buskermolen et al. Biophysical Journal. DOI :https://doi.org/10.1016/j.bpj.2019.04.003