Los pacientes con una mutación en el gen PIEZO2 no aciertan a juntar sus dedos índices con los ojos cerrados. Imagen: Laboratorio Bonnemann. Fuente: NIH/NINDS.
Con la ayuda de dos pacientes jóvenes con un singular trastorno neurológico, un estudio inicial realizado por científicos de los Institutos Nacionales de Salud estadounidenses sugiere que un gen llamado PIEZO2 controla aspectos concretos del tacto humano y la propiocepción, un sexto sentido que describe la conciencia del propio cuerpo en espacio.
Mutaciones en este gen hacen que los dos pacientes tengan problemas de movimiento y equilibrio y carezcan de algunas formas de tacto. A pesar de sus dificultades, ambos parecían afrontar estos retos apoyándose en gran medida en la vista y otros sentidos.
"Nuestro estudio pone de relieve la importancia crítica de PIEZO2 y los sentidos que controla en nuestra vida diaria", dice Carsten G. Bonnemann, investigador principal del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (NINDS, Maryland) y un co-líder del estudio, publicado en el New England Journal of Medicine. "Los resultados establecen que PIEZO2 es un gen del tacto y la propiocepción en los seres humanos. La comprensión de su papel en estos sentidos puede proporcionar pistas sobre varios trastornos neurológicos".
El equipo de Bonnemann utiliza tecnología técnicas de genética de vanguardia para facilitar el diagnóstico de niños de todo el mundo que tienen trastornos que son difíciles de caracterizar. Los dos pacientes de este estudio no están relacionados, y uno tiene nueve años y el otro 19. Tienen dificultades para caminar; deformidades en la cadera, los dedos y los pies; y columnas anormalmente curvadas, diagnosticadas con escoliosis progresiva.
Trabajando con el laboratorio de Alexander T. Chesler, investigador del Centro Nacional de Medicina Complementaria y Alternativa (NCCIH), los investigadores descubrieron que los pacientes que tienen mutaciones en el gen PIEZO2 parecen bloquear la producción o la actividad normal de proteínas Piezo2 en sus células. Piezo2 es lo que los científicos llaman una proteína mecanosensitiva, porque genera señales nerviosas eléctricas en respuesta a los cambios en la forma celular, por ejemplo cuando las células de la piel y las neuronas de la mano se presionan contra una mesa.
Los estudios en ratones sugieren que Piezo2 se encuentra en las neuronas que controlan el tacto y la propiocepción.
"Para alguien como yo que estudia Piezo2 en ratones, el trabajo con estos pacientes fue aleccionador", dice Chesler en la nota de prensa de los NIH. "Nuestros resultados sugieren que son ciegos al tacto. La versión de Piezo2 del paciente puede no funcionar, por lo que sus neuronas no pueden detectar el tacto o los movimientos de las extremidades".
Ojos vendados
Exámenes complementarios realizados en el Centro Clínico de los NIH sugirieron que los jóvenes pacientes carecen de conciencia corporal. Vendarles los ojos les hacía extremadamente difícil caminar, haciendo que se tambalearan y tropezaran de lado a lado mientras los investigadores evitaban que cayeran.
Cuando los investigadores compararon a los dos pacientes con voluntarios sanos, encontraron que vendar los ojos a los pacientes hacía más difícil para ellos alcanzar forma fiable un objeto que estaba delante de sus caras, de lo que era para los voluntarios. Sin mirar, los pacientes no podían adivinar la dirección en que se movían sus articulaciones tan bien como los sujetos de control.
Mutaciones en este gen hacen que los dos pacientes tengan problemas de movimiento y equilibrio y carezcan de algunas formas de tacto. A pesar de sus dificultades, ambos parecían afrontar estos retos apoyándose en gran medida en la vista y otros sentidos.
"Nuestro estudio pone de relieve la importancia crítica de PIEZO2 y los sentidos que controla en nuestra vida diaria", dice Carsten G. Bonnemann, investigador principal del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (NINDS, Maryland) y un co-líder del estudio, publicado en el New England Journal of Medicine. "Los resultados establecen que PIEZO2 es un gen del tacto y la propiocepción en los seres humanos. La comprensión de su papel en estos sentidos puede proporcionar pistas sobre varios trastornos neurológicos".
El equipo de Bonnemann utiliza tecnología técnicas de genética de vanguardia para facilitar el diagnóstico de niños de todo el mundo que tienen trastornos que son difíciles de caracterizar. Los dos pacientes de este estudio no están relacionados, y uno tiene nueve años y el otro 19. Tienen dificultades para caminar; deformidades en la cadera, los dedos y los pies; y columnas anormalmente curvadas, diagnosticadas con escoliosis progresiva.
Trabajando con el laboratorio de Alexander T. Chesler, investigador del Centro Nacional de Medicina Complementaria y Alternativa (NCCIH), los investigadores descubrieron que los pacientes que tienen mutaciones en el gen PIEZO2 parecen bloquear la producción o la actividad normal de proteínas Piezo2 en sus células. Piezo2 es lo que los científicos llaman una proteína mecanosensitiva, porque genera señales nerviosas eléctricas en respuesta a los cambios en la forma celular, por ejemplo cuando las células de la piel y las neuronas de la mano se presionan contra una mesa.
Los estudios en ratones sugieren que Piezo2 se encuentra en las neuronas que controlan el tacto y la propiocepción.
"Para alguien como yo que estudia Piezo2 en ratones, el trabajo con estos pacientes fue aleccionador", dice Chesler en la nota de prensa de los NIH. "Nuestros resultados sugieren que son ciegos al tacto. La versión de Piezo2 del paciente puede no funcionar, por lo que sus neuronas no pueden detectar el tacto o los movimientos de las extremidades".
Ojos vendados
Exámenes complementarios realizados en el Centro Clínico de los NIH sugirieron que los jóvenes pacientes carecen de conciencia corporal. Vendarles los ojos les hacía extremadamente difícil caminar, haciendo que se tambalearan y tropezaran de lado a lado mientras los investigadores evitaban que cayeran.
Cuando los investigadores compararon a los dos pacientes con voluntarios sanos, encontraron que vendar los ojos a los pacientes hacía más difícil para ellos alcanzar forma fiable un objeto que estaba delante de sus caras, de lo que era para los voluntarios. Sin mirar, los pacientes no podían adivinar la dirección en que se movían sus articulaciones tan bien como los sujetos de control.
Tacto
Los pacientes también eran menos sensibles a ciertas formas de contacto. No podían sentir las vibraciones de un diapasón tan bien como los sujetos de control. Tampoco podían sentir la diferencia entre uno o dos pequeños extremos de una pinza presionada firmemente contra sus palmas. Los escáneres cerebrales de un paciente no mostraron ninguna respuesta cuando se rozó la palma de su mano.
Sin embargo, los pacientes pueden sentir otras formas de contacto. Acariciar o cepillar piel peluda normalmente se percibe como agradable. A pesar de que ambos sintieron el roce de la piel peluda, uno dijo que la sentía espinosa, en lugar de la agradable sensación reportada por los voluntarios no afectados. Los escáneres cerebrales también mostraron diferentes patrones de actividad en respuesta al cepillado.
A pesar de estas diferencias, el sistema nervioso de los pacientes parecía desarrollarse con normalidad. Fueron capaces de sentir dolor, picor, y la temperatura con normalidad; los nervios de sus extremidades conducían la electricidad rápidamente; y sus cerebros y habilidades cognitivas eran similares a los de sujetos de control de su edad.
"Lo destacable de estos pacientes es cómo sus sistemas nerviosos compensan su falta de tacto y conocimiento del cuerpo", dice Bonnemann. "Esto indica que el sistema nervioso puede tener varios caminos alternativos que podemos aprovechar en el diseño de nuevas terapias."
Estudios previos han encontrado que las mutaciones en PIEZO2 pueden tener diversos efectos sobre la proteína Piezo2, que pueden provocar trastornos musculoesqueléticos genéticos. Bonnemann y Chesler llegaron a la conclusión de que la escoliosis y los problemas en las articulaciones de los pacientes de este estudio sugieren que Piezo2 se requiere ya sea directamente para el crecimiento normal y la alineación del sistema esquelético, o que el tacto y la propiocepción guian indirectamente el desarrollo del esqueleto.
Chesler señala: "Los resultados de la investigación básica de laboratorio guían nuestro examen de los niños. Ahora podemos llevar ese conocimiento nuevo al laboratorio y utilizarlo para diseñar experimentos futuros que investiguen el papel de PIEZO2 en el sistema nervioso y el desarrollo musculoesquelético ".
Los pacientes también eran menos sensibles a ciertas formas de contacto. No podían sentir las vibraciones de un diapasón tan bien como los sujetos de control. Tampoco podían sentir la diferencia entre uno o dos pequeños extremos de una pinza presionada firmemente contra sus palmas. Los escáneres cerebrales de un paciente no mostraron ninguna respuesta cuando se rozó la palma de su mano.
Sin embargo, los pacientes pueden sentir otras formas de contacto. Acariciar o cepillar piel peluda normalmente se percibe como agradable. A pesar de que ambos sintieron el roce de la piel peluda, uno dijo que la sentía espinosa, en lugar de la agradable sensación reportada por los voluntarios no afectados. Los escáneres cerebrales también mostraron diferentes patrones de actividad en respuesta al cepillado.
A pesar de estas diferencias, el sistema nervioso de los pacientes parecía desarrollarse con normalidad. Fueron capaces de sentir dolor, picor, y la temperatura con normalidad; los nervios de sus extremidades conducían la electricidad rápidamente; y sus cerebros y habilidades cognitivas eran similares a los de sujetos de control de su edad.
"Lo destacable de estos pacientes es cómo sus sistemas nerviosos compensan su falta de tacto y conocimiento del cuerpo", dice Bonnemann. "Esto indica que el sistema nervioso puede tener varios caminos alternativos que podemos aprovechar en el diseño de nuevas terapias."
Estudios previos han encontrado que las mutaciones en PIEZO2 pueden tener diversos efectos sobre la proteína Piezo2, que pueden provocar trastornos musculoesqueléticos genéticos. Bonnemann y Chesler llegaron a la conclusión de que la escoliosis y los problemas en las articulaciones de los pacientes de este estudio sugieren que Piezo2 se requiere ya sea directamente para el crecimiento normal y la alineación del sistema esquelético, o que el tacto y la propiocepción guian indirectamente el desarrollo del esqueleto.
Chesler señala: "Los resultados de la investigación básica de laboratorio guían nuestro examen de los niños. Ahora podemos llevar ese conocimiento nuevo al laboratorio y utilizarlo para diseñar experimentos futuros que investiguen el papel de PIEZO2 en el sistema nervioso y el desarrollo musculoesquelético ".
Referencia bibliográfica:
Alexander T. Chesler, Marcin Szczot, Diana Bharucha-Goebel, Marta Čeko, Sandra Donkervoort, Claire Laubacher, Leslie H. Hayes, Katharine Alter, Cristiane Zampieri, Christopher Stanley, A. Micheil Innes, Jean K. Mah, Carla M. Grosmann, Nathaniel Bradley, David Nguyen, A. Reghan Foley, Claire E. Le Pichon, Carsten G. Bönnemann: The Role of PIEZO2 in Human Mechanosensation. New England Journal of Medicine (2016). DOI: 10.1056/NEJMoa1602812
Alexander T. Chesler, Marcin Szczot, Diana Bharucha-Goebel, Marta Čeko, Sandra Donkervoort, Claire Laubacher, Leslie H. Hayes, Katharine Alter, Cristiane Zampieri, Christopher Stanley, A. Micheil Innes, Jean K. Mah, Carla M. Grosmann, Nathaniel Bradley, David Nguyen, A. Reghan Foley, Claire E. Le Pichon, Carsten G. Bönnemann: The Role of PIEZO2 in Human Mechanosensation. New England Journal of Medicine (2016). DOI: 10.1056/NEJMoa1602812