Una investigación revela un nuevo enfoque para el tratamiento del Alzheimer que podría revertir la pérdida de memoria propia de las últimas etapas de esta enfermedad.
El equipo, dirigido por científicos de la Universidad de Búfalo (Estados Unidos), ha descubierto que, al centrarse en los cambios genéticos causados por influencias epigenéticas, distintas de las secuencias de ADN, es posible revertir el deterioro de la memoria en un modelo animal del Alzheimer.
La clave está en controlar los niveles de una enzima para restaurar los receptores dañados a causa de la enfermedad y que impiden el funcionamiento de las conexiones cerebrales involucradas en la memoria a corto plazo.
"En este estudio, no solo identificamos los factores que contribuyen a la pérdida de memoria, sino que también encontramos formas de revertirlos temporalmente", explica en un comunicado Zhen Yan, profesora del Departamento de Fisiología y Biofísica de la Facultad de Medicina y Ciencias Biomédicas Jacobs de la Universidad de Búfalo.
La investigación se realizó en modelos de ratones con mutaciones genéticas de Alzheimer familiar, una modalidad hereditaria de esta enfermedad. También se observaron tejidos cerebrales post-mortem de pacientes con Alzheimer.
La Alzheimer está vinculado a anomalías epigenéticas
El Alzheimer resulta de factores de riesgo genéticos y ambientales, como el envejecimiento, que se combinan para producir cambios epigenéticos, traducidos en modificaciones en la expresión de genes. Por ahora, poco se sabe sobre cómo ocurre esto.
Los cambios epigenéticos en el Alzheimer ocurren principalmente en etapas avanzadas, cuando los pacientes no pueden retener la información aprendida recientemente y exhiben el declive cognitivo más dramático, explica Yan.
Una razón clave para el deterioro cognitivo es la pérdida de los receptores de glutamato, moléculas receptoras del principal neurotransmisor excitatorio del cerebro y que son críticos para el aprendizaje y la memoria a corto plazo.
"Descubrimos que, en la enfermedad del Alzheimer, muchas subunidades de receptores de glutamato en la corteza frontal del cerebro están reguladas a la baja, interrumpiendo las señales excitadoras, lo que afecta la memoria de trabajo", explica Yan.
Los investigadores también descubrieron que la pérdida de los receptores de glutamato es el resultado de un proceso epigenético conocido como “modificación represiva de histonas”, que es mayor en pacientes con Alzheimer. Lo observaron tanto en los modelos animales que estudiaron como en el tejido post-mortem de los pacientes con Alzheimer.
Los modificadores de histonas cambian la estructura de la cromatina, que controla el acceso del material genético a la maquinaria transcripcional de una célula. "Esta modificación anormal de la histona ligada al Alzheimer es lo que reprime la expresión génica, disminuyendo los receptores de glutamato, lo que conduce a la pérdida de la función sináptica y a los déficits de memoria", explica Yan.
Objetivos potenciales de tratamiento
Según Yan, la investigación ha revelado posibles metas farmacológicas, ya que la modificación de histonas represivas está controlada por enzimas.
"Nuestro estudio no solo revela la correlación entre los cambios epigenéticos y el Alzheimer, sino que también descubrimos que podemos corregir la disfunción cognitiva enfocándonos en las enzimas epigenéticas para restaurar los receptores de glutamato", señala Yan.
Los animales con Alzheimer fueron inyectados tres veces con compuestos diseñados para inhibir la enzima que controla la modificación represiva de histonas.
"Cuando le dimos a los animales con Alzheimer este inhibidor de enzimas, recuperaron la función cognitiva. Nos sorprendió mucho ver una mejora cognitiva tan dramática", relata Yan. "Al mismo tiempo, vimos la recuperación de la expresión y función del receptor de glutamato en la corteza frontal".
Las mejoras duraron una semana. Los estudios futuros se centrarán en desarrollar compuestos que penetren en el cerebro con mayor eficacia y, por lo tanto, sean más duraderos.
Ventaja epigenética
Los trastornos cerebrales, como la enfermedad de Alzheimer, a menudo son enfermedades poligénicas, donde participan muchos genes y donde cada uno tiene un impacto moderado. Un enfoque epigenético es ventajoso porque los procesos epigenéticos controlan no solo un gen sino muchos genes.
"Un enfoque epigenético puede corregir una red de genes y restaurar colectivamente las células a su estado normal y la función cerebral compleja", explica Yan.
"Tenemos pruebas que demuestran que la regulación epigenética anormal de la expresión y función del receptor de glutamato contribuye al deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer", concluye Yan. "Si muchos de los genes desregulados en el Alzheimer se normalizan al centrar el tratamiento en enzimas epigenéticas específicas, será posible restaurar la función y el comportamiento cognitivos".
Referencia
Inhibition of EHMT1/2 rescues synaptic and cognitive functions for Alzheimer’s disease. Y. Zheng et al. Brain, 22 January 2019. DOI: https://doi.org/10.1093/brain/awy354.