Alberto M. Pendás, jefe del grupo y científico titular del CSIC; Ignacio García-Tuñón, contratado postdoctoral del CSIC; Elena Llano, profesora de Fisiología de la Facultad de Medicina; y Laura Gómez-Hernández, becaria predoctoral. Fuente: Universidad de Salamanca.
Un equipo liderado por investigadores del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad de Salamanca ha hallado una causa genética de la insuficiencia ovárica prematura (POF por sus siglas en inglés), una enfermedad que afecta al 1% de las mujeres y que provoca la pérdida de la función ovárica años antes de la menopausia.
Los resultados, publicados en las revistas The New England Journal of Medicine y Human and Molecular Genetics, demuestran por primera vez que la mutación en el gen STAG3, que provoca una pérdida de la función de la proteína que codifica, es la causante de trastornos en la fertilidad humana.
STAG3 codifica una subunidad del anillo de cohesinas específico de la meiosis, el proceso biológico por el cual, a partir de una célula somática diploide, se produce una célula haploide o gameto. Las cohesinas son unos complejos proteicos que atrapan dos hebras de ADN y participan en su reparación, replicación y recombinación, así como en la segregación cromosómica, la regulación de la transcripción, el mantenimiento de la pluripotencia de las células madre y la diferenciación celular.
“Nuestro trabajo permite relacionar causalmente mutaciones en un gen de la familia de las cohesinas con la infertilidad humana. También muestra por primera vez en humanos que la POF y la azoospermia, una alteración que impide la producción normal de espermatozoides, son probablemente las dos caras de la misma enfermedad genética”, explica Alberto M. Pendás, investigador del CSIC en el Centro de Investigación del Cáncer (mixto del CSIC y la Universidad de Salamanca), en la nota de prensa del Consejo.
Los resultados, publicados en las revistas The New England Journal of Medicine y Human and Molecular Genetics, demuestran por primera vez que la mutación en el gen STAG3, que provoca una pérdida de la función de la proteína que codifica, es la causante de trastornos en la fertilidad humana.
STAG3 codifica una subunidad del anillo de cohesinas específico de la meiosis, el proceso biológico por el cual, a partir de una célula somática diploide, se produce una célula haploide o gameto. Las cohesinas son unos complejos proteicos que atrapan dos hebras de ADN y participan en su reparación, replicación y recombinación, así como en la segregación cromosómica, la regulación de la transcripción, el mantenimiento de la pluripotencia de las células madre y la diferenciación celular.
“Nuestro trabajo permite relacionar causalmente mutaciones en un gen de la familia de las cohesinas con la infertilidad humana. También muestra por primera vez en humanos que la POF y la azoospermia, una alteración que impide la producción normal de espermatozoides, son probablemente las dos caras de la misma enfermedad genética”, explica Alberto M. Pendás, investigador del CSIC en el Centro de Investigación del Cáncer (mixto del CSIC y la Universidad de Salamanca), en la nota de prensa del Consejo.
Estudio genético en una familia
Los científicos han identificado una región en el cromosoma 7q21 ligada con la POF en una familia consanguínea de Oriente Medio que sufría la enfermedad. En colaboración con investigadores estadounidenses y franceses, han llevado a cabo la secuenciación masiva del exoma, la fracción del genoma que codifica las proteínas de dos hermanas de esta familia, una sana y la otra estéril. Mediante la combinación del análisis de ligamiento y la secuenciación de sus exomas, han identificado una deleción o pérdida de una sola base en el gen del complejo de cohesinas STAG3, lo que provoca una proteína truncada prematuramente y sin función.
“Hemos comprobado que la mutación se encuentra en las dos copias del gen, una heredada del padre y la otra de la madre, en las cuatro mujeres afectadas por la enfermedad, lo que provoca una ausencia total de la proteína STAG3 y del complejo de cohesinas meióticas en estas mujeres. De la misma forma, todos los individuos sanos tienen al menos una de las dos copias del gen STAG3 no mutado, lo que apoya aún más que este sea el responsable de la POF”, señala el investigador del CSIC.
La demostración de que la mutación en STAG3 es la causante de la enfermedad se ha llevado a cabo gracias a la generación de ratones mutantes en este gen. El análisis de las hembras ha revelado que, al igual que en las mujeres afectadas, la ausencia de STAG3 provoca la enfermedad.
En estudios anteriores, los investigadores demostraron en ratones que genes pertenecientes al complejo de las cohesinas meióticas producen distintos grados de infertilidad en el ratón. “Ahora, el análisis de este ratón deficiente en STAG3 nos ha permitido corroborar que es un causante de la esterilidad femenina y un candidato muy robusto de la infertilidad masculina”, explica Pendás.
Los científicos han identificado una región en el cromosoma 7q21 ligada con la POF en una familia consanguínea de Oriente Medio que sufría la enfermedad. En colaboración con investigadores estadounidenses y franceses, han llevado a cabo la secuenciación masiva del exoma, la fracción del genoma que codifica las proteínas de dos hermanas de esta familia, una sana y la otra estéril. Mediante la combinación del análisis de ligamiento y la secuenciación de sus exomas, han identificado una deleción o pérdida de una sola base en el gen del complejo de cohesinas STAG3, lo que provoca una proteína truncada prematuramente y sin función.
“Hemos comprobado que la mutación se encuentra en las dos copias del gen, una heredada del padre y la otra de la madre, en las cuatro mujeres afectadas por la enfermedad, lo que provoca una ausencia total de la proteína STAG3 y del complejo de cohesinas meióticas en estas mujeres. De la misma forma, todos los individuos sanos tienen al menos una de las dos copias del gen STAG3 no mutado, lo que apoya aún más que este sea el responsable de la POF”, señala el investigador del CSIC.
La demostración de que la mutación en STAG3 es la causante de la enfermedad se ha llevado a cabo gracias a la generación de ratones mutantes en este gen. El análisis de las hembras ha revelado que, al igual que en las mujeres afectadas, la ausencia de STAG3 provoca la enfermedad.
En estudios anteriores, los investigadores demostraron en ratones que genes pertenecientes al complejo de las cohesinas meióticas producen distintos grados de infertilidad en el ratón. “Ahora, el análisis de este ratón deficiente en STAG3 nos ha permitido corroborar que es un causante de la esterilidad femenina y un candidato muy robusto de la infertilidad masculina”, explica Pendás.
Referencias bibliográficas:
Sandrine Caburet, Valerie A. Arboleda, , Elena Llano, Paul A. Overbeek, Jose Luis Barbero, Kazuhiro Oka, Wilbur Harrison, Daniel Vaiman, Ziva Ben-Neriah, Ignacio García-Tuñón, Marc Fellous, Alberto M. Pendas, Reiner A. Veitia, y Eric Vilain. Mutant Cohesin in Premature Ovarian Failure. The New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/nejmBR1309635.
Elena Llano, Laura Gómez-H3, Ignacio GarcÍa-Tuñón, Manuel Sánchez-Martín, Sandrine Caburet, José Luis Barbero, John C. Schimenti, Reiner A. Veitia, y Alberto M. Pendas. STAG3 is a strong candidate gene for male infertility. Human Molecular Genetics. DOI: 10.1093/hmg/ddu051.
Sandrine Caburet, Valerie A. Arboleda, , Elena Llano, Paul A. Overbeek, Jose Luis Barbero, Kazuhiro Oka, Wilbur Harrison, Daniel Vaiman, Ziva Ben-Neriah, Ignacio García-Tuñón, Marc Fellous, Alberto M. Pendas, Reiner A. Veitia, y Eric Vilain. Mutant Cohesin in Premature Ovarian Failure. The New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/nejmBR1309635.
Elena Llano, Laura Gómez-H3, Ignacio GarcÍa-Tuñón, Manuel Sánchez-Martín, Sandrine Caburet, José Luis Barbero, John C. Schimenti, Reiner A. Veitia, y Alberto M. Pendas. STAG3 is a strong candidate gene for male infertility. Human Molecular Genetics. DOI: 10.1093/hmg/ddu051.