Imagen: Christophe Fouquin. Fuente: PhotoXpress.
Investigadores de la Universidad de Pennsylvania (EEUU) han demostrado, a nivel molecular, cómo el estrés que sufre un ratón macho puede cambiar su esperma y afectar a posteriori a la reacción de su descendencia ante el estrés. Este cambio se produce a través de una molécula que no es el código de ADN, sino las moléculas llamadas micro ARN, con capacidad para regular la expresión de otros genes mediante diversos procesos.
Poco a poco, los científicos se han dado cuenta de que el ADN no es la única manera en la que los padres pueden transmitir rasgos y cualidades a sus hijos: hechos vividos por uno de los progenitores durante la vida también pueden afectar y tener un impacto sobre ellos.
El estrés también se hereda
El presente trabajo, dirigido por Tracy L. Bale, profesora de neurología de la Escuela de Medicina Veterinaria de Penn y de la Escuela de Medicina de Perelman, da importantes pistas sobre cómo las experiencias en la vida de un padre pueden afectar el desarrollo cerebral y a la salud mental de sus hijos, por medios puramente biológicos y no de comportamiento.
"Para mí, es extraordinario que un estrés aparentemente ligero cree un cambio tan drástico en la respuesta de los microARN (miARN), y que ello quede reflejado en el desarrollo de los hijos" afirma Bale.
La profesora colaboró en este trabajo con los estudiantes de postgrado Ali B. Rogers y Christopher P. Morgan, y el especialista en investigación N. Adrian Leu de Penn Vet. Asimismo, el documento sobre la investigación aparecerá en PNAS.
El estrés y el miARN
En investigaciones anteriores, de las que ya hablamos en Tendencias21 , el laboratorio de Bale había demostrado que ratones macho estresados por algunas causas -como un cambio de jaula o la exposición al olor de la orina de un depredador- tenían descendencia con una respuesta amortiguada al estrés.
Cuando los científicos compararon el esperma de los padres estresados con el de sus homólogos no estresados, hallaron una mayor expresión de miARN en nueve de los animales estresados. A diferencia de otros tipos de ARN, los miARN no codifican para una proteína sino que sirven para silenciar o degradar ARN mensajeros específicos, evitando que estos se conviertan en proteínas.
Bale y su equipo se propuso entonces averiguar si estas diferencias en los miARN estaban teniendo un papel causal en la modificación de la respuesta al estrés de las crías. Para averiguarlo, el equipo microinyectó miARN en nueve cigotos de ratón, que luego fueron implantados en ratones hembra normales. También incluyeron grupos de control con cigotos corrientes.
Poco a poco, los científicos se han dado cuenta de que el ADN no es la única manera en la que los padres pueden transmitir rasgos y cualidades a sus hijos: hechos vividos por uno de los progenitores durante la vida también pueden afectar y tener un impacto sobre ellos.
El estrés también se hereda
El presente trabajo, dirigido por Tracy L. Bale, profesora de neurología de la Escuela de Medicina Veterinaria de Penn y de la Escuela de Medicina de Perelman, da importantes pistas sobre cómo las experiencias en la vida de un padre pueden afectar el desarrollo cerebral y a la salud mental de sus hijos, por medios puramente biológicos y no de comportamiento.
"Para mí, es extraordinario que un estrés aparentemente ligero cree un cambio tan drástico en la respuesta de los microARN (miARN), y que ello quede reflejado en el desarrollo de los hijos" afirma Bale.
La profesora colaboró en este trabajo con los estudiantes de postgrado Ali B. Rogers y Christopher P. Morgan, y el especialista en investigación N. Adrian Leu de Penn Vet. Asimismo, el documento sobre la investigación aparecerá en PNAS.
El estrés y el miARN
En investigaciones anteriores, de las que ya hablamos en Tendencias21 , el laboratorio de Bale había demostrado que ratones macho estresados por algunas causas -como un cambio de jaula o la exposición al olor de la orina de un depredador- tenían descendencia con una respuesta amortiguada al estrés.
Cuando los científicos compararon el esperma de los padres estresados con el de sus homólogos no estresados, hallaron una mayor expresión de miARN en nueve de los animales estresados. A diferencia de otros tipos de ARN, los miARN no codifican para una proteína sino que sirven para silenciar o degradar ARN mensajeros específicos, evitando que estos se conviertan en proteínas.
Bale y su equipo se propuso entonces averiguar si estas diferencias en los miARN estaban teniendo un papel causal en la modificación de la respuesta al estrés de las crías. Para averiguarlo, el equipo microinyectó miARN en nueve cigotos de ratón, que luego fueron implantados en ratones hembra normales. También incluyeron grupos de control con cigotos corrientes.
Resultados obtenidos
Los resultados demostraron que un estrés leve (emulado con inyecciones multi-miARN) podía hacer que la descendencia surgida de los cigotos presentase niveles de cortisona más bajos (esto es, una respuesta no natural al estrés, que hace liberar cortisona), en comparación con la descendencia de los grupos de control.
Los ratones en el grupo de inyección multi-miARN también presentaron cambios significativos en la expresión de cientos de genes del núcleo paraventricular, una región del cerebro involucrada en la regulación del estrés. Esto sugiere cambios de amplia propagación en el desarrollo neurológico temprano.
Por último, se analizó cómo los miARN habían tenido efecto tras la fecundación, pues se sabe que atacan y degradan el ARN mensajero (ARNm). El equipo analizó en este sentido el efecto de dichas moléculas sobre el ARNm materno, un paquete genético que dirige el desarrollo cigótico temprano, tras fusionarse con el esperma. Existe sólo durante un breve periodo de tiempo, pero tiene una importancia fundamental en el desarrollo del feto.
Por eso, "se solía creer (...) que la madre es la que más determina el desarrollo en las primeras etapas y no el padre", explica Bale. "Pero nosotros pensamos que quizás estos miARN de los espermatozoides podrían estar atacando ese ARN mensajero de la madre, determinando qué ARNm eran transferidos". En otras palabras, afectando a la expresión génica de la descendencia.
Tras inyectar de nuevo los miARN de padres estresados en cigotos, los científicos hallaron que, efectivamente, estas moléculas atacaban el ARNm materno, reduciéndolo, en comparación con el grupo de control. Como consecuencia, algunos genes de la descendencia se vieron afectados, especialmente aquellos involucrados en la remodelación de la cromatina, un material genético que juega un rol regulatorio fundamental en la expresión génica.
Proceso de transmisión
Bale sospecha que, en la naturaleza, cuando un macho tiene experiencias estresantes en su vida se puede desencadenar la liberación de moléculas de miARN contenidas en los exosomas de las células epiteliales que recubren el epidídimo, que es el tubo estrecho y alargado, situado en la parte superior del testículo, en el que se almacenan y maduran los espermatozoides.
Así, estos miARN se pueden incorporar a los espermatozoides e influir en el desarrollo temprano de la descendencia, afectando a su cerebro y reduciendo con ello la respuesta natural al estrés.
Futuros estudios
Para el grupo, lo que queda ahora es examinar qué factores, además del estrés, podrían conducir a la liberación del miARN contenido en los exosomas.
Bale y su equipo también esperan estudiar el papel del miARN en los seres humanos, para determinar si estas moléculas pueden modificar la respuesta al estrés en nuestra especie, de una manera similar a como sucede en ratones.
Los resultados demostraron que un estrés leve (emulado con inyecciones multi-miARN) podía hacer que la descendencia surgida de los cigotos presentase niveles de cortisona más bajos (esto es, una respuesta no natural al estrés, que hace liberar cortisona), en comparación con la descendencia de los grupos de control.
Los ratones en el grupo de inyección multi-miARN también presentaron cambios significativos en la expresión de cientos de genes del núcleo paraventricular, una región del cerebro involucrada en la regulación del estrés. Esto sugiere cambios de amplia propagación en el desarrollo neurológico temprano.
Por último, se analizó cómo los miARN habían tenido efecto tras la fecundación, pues se sabe que atacan y degradan el ARN mensajero (ARNm). El equipo analizó en este sentido el efecto de dichas moléculas sobre el ARNm materno, un paquete genético que dirige el desarrollo cigótico temprano, tras fusionarse con el esperma. Existe sólo durante un breve periodo de tiempo, pero tiene una importancia fundamental en el desarrollo del feto.
Por eso, "se solía creer (...) que la madre es la que más determina el desarrollo en las primeras etapas y no el padre", explica Bale. "Pero nosotros pensamos que quizás estos miARN de los espermatozoides podrían estar atacando ese ARN mensajero de la madre, determinando qué ARNm eran transferidos". En otras palabras, afectando a la expresión génica de la descendencia.
Tras inyectar de nuevo los miARN de padres estresados en cigotos, los científicos hallaron que, efectivamente, estas moléculas atacaban el ARNm materno, reduciéndolo, en comparación con el grupo de control. Como consecuencia, algunos genes de la descendencia se vieron afectados, especialmente aquellos involucrados en la remodelación de la cromatina, un material genético que juega un rol regulatorio fundamental en la expresión génica.
Proceso de transmisión
Bale sospecha que, en la naturaleza, cuando un macho tiene experiencias estresantes en su vida se puede desencadenar la liberación de moléculas de miARN contenidas en los exosomas de las células epiteliales que recubren el epidídimo, que es el tubo estrecho y alargado, situado en la parte superior del testículo, en el que se almacenan y maduran los espermatozoides.
Así, estos miARN se pueden incorporar a los espermatozoides e influir en el desarrollo temprano de la descendencia, afectando a su cerebro y reduciendo con ello la respuesta natural al estrés.
Futuros estudios
Para el grupo, lo que queda ahora es examinar qué factores, además del estrés, podrían conducir a la liberación del miARN contenido en los exosomas.
Bale y su equipo también esperan estudiar el papel del miARN en los seres humanos, para determinar si estas moléculas pueden modificar la respuesta al estrés en nuestra especie, de una manera similar a como sucede en ratones.
Referencia bibliográfica
Ali B. Rodgers, Christopher P. Morgan, N. Adrian Leu, and Tracy L. Bale. Transgenerational epigenetic programming via sperm microRNA recapitulates effects of paternal stress. PNAS (2015). DOI: 10.1073/pnas.1508347112.
Ali B. Rodgers, Christopher P. Morgan, N. Adrian Leu, and Tracy L. Bale. Transgenerational epigenetic programming via sperm microRNA recapitulates effects of paternal stress. PNAS (2015). DOI: 10.1073/pnas.1508347112.