Grupo de investigación, liderado por Mercedes Unzeta. Fuente: UAB.
Para abordar el desarrollo de una nueva molécula que podría llegar a servir como tratamiento del Alzheimer, los investigadores de la Universidad Autónoma de Barcelona (UAB) y del CSIC utilizaron la estrategia de “fármacos multipotentes”, capaces de actuar simultáneamente sobre diversas dianas cerebrales que intervienen en esta enfermedad neurodegenerativa, ya que el paradigma utilizado en el diseño de fármacos basado en la estrategia “un fármaco, una diana” (one drug, one target) se ha mostrado incapaz de dar resultados satisfactorios hasta la fecha.
La ASS234 se ha desarrollado como un híbrido de dos moléculas conocidas. Una de ellas es el donepecilo, actualmente utilizado en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, y la otra el compuesto PF9601N, un inhibidor de la enzima monoaminoxidasa B (MAO B), patentado y desarrollado por los mismos investigadores de la UAB y del CSIC, con demostrado efecto neuroprotector en diferentes modelos experimentales de la enfermedad de Parkinson.
La investigación ha sido liderada por Mercedes Unzeta, investigadora del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y del Instituto de Neurociencias (INc) de la UAB, por José Luis Marco Contelles, investigador del CSIC en el Instituto de Química Orgánica General (IQOG) y por F. Javier Luque, investigador del Departamento de Fisioquímica de la Facultad de Farmacia y de l’Institut de Biomedicina de la UB (IBUB).
Dichos investigadores trabajan desde hace años en el diseño, síntesis y evaluación biológica de nuevas moléculas multipotentes capaces de estimular la transmisión neuronal y que tengan a la vez un efecto neuroprotector. La ASS234 actúa sobre ambos procesos.
La actividad bioquímica y el potencial farmacológico de la molécula han sido exhaustivamente caracterizados por Irene Bolea (UAB), mientras que su síntesis ha sido realizada por Abdelouahid Samadi (CSIC).
Los ensayos previos de la interacción de ASS234 con sus posibles dianas han sido realizados por Jordi Juárez-Jiménez (UB). La ASS234 ha sido patentada por las tres instituciones.
La ASS234 se ha desarrollado como un híbrido de dos moléculas conocidas. Una de ellas es el donepecilo, actualmente utilizado en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, y la otra el compuesto PF9601N, un inhibidor de la enzima monoaminoxidasa B (MAO B), patentado y desarrollado por los mismos investigadores de la UAB y del CSIC, con demostrado efecto neuroprotector en diferentes modelos experimentales de la enfermedad de Parkinson.
La investigación ha sido liderada por Mercedes Unzeta, investigadora del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y del Instituto de Neurociencias (INc) de la UAB, por José Luis Marco Contelles, investigador del CSIC en el Instituto de Química Orgánica General (IQOG) y por F. Javier Luque, investigador del Departamento de Fisioquímica de la Facultad de Farmacia y de l’Institut de Biomedicina de la UB (IBUB).
Dichos investigadores trabajan desde hace años en el diseño, síntesis y evaluación biológica de nuevas moléculas multipotentes capaces de estimular la transmisión neuronal y que tengan a la vez un efecto neuroprotector. La ASS234 actúa sobre ambos procesos.
La actividad bioquímica y el potencial farmacológico de la molécula han sido exhaustivamente caracterizados por Irene Bolea (UAB), mientras que su síntesis ha sido realizada por Abdelouahid Samadi (CSIC).
Los ensayos previos de la interacción de ASS234 con sus posibles dianas han sido realizados por Jordi Juárez-Jiménez (UB). La ASS234 ha sido patentada por las tres instituciones.
Estímulo de la transmisión neuronal
Dicha molécula podría ser bastante más eficaz que otros compuestos de referencia por estimular la transmisión neuronal y actuar simultáneamente sobre diferentes dianas cerebrales.
Hasta el momento, las pruebas realizadas in vitro en la UAB han demostrado que, además de ser capaz de inhibir las monoaminoxidasas A y B, la ASS234 actúa también sobre las enzimas acetilcolinesterasa y butirilcolinestera, lo que permite aumentar los niveles de acetilcolina, un neurotransmisor deficitario en el Alzheimer.
Los últimos resultados obtenidos indican que la ASS234 también reduce la agregación de la proteína beta-amiloide que da lugar a la aparición de las placas seniles características de la enfermedad.
Otros estudios recientes, llevados a cabo por investigadores del Instituto Cajal del CSIC y de la Universidad de Lodz (Polonia), han demostrado en ratas que la ASS234 mejora la memoria y atraviesa la barrera hematoencefálica.
Todas las investigaciones realizadas hasta la fecha ponen de manifiesto que la ASS234 es una molécula multidiana prometedora para su posible uso terapéutico en la enfermedad de Alzheimer.
Tal como afirman los doctores Unzeta y Marco Contelles, la ASS234 “se revela a priori como un derivado de donepecilo, con sus virtudes, pero además con un potencial farmacológico multipotente y diverso, que podrían hacer de él un fármaco más eficaz para el tratamiento de esta patología”.
La investigación sobre la ASS234 y los resultados obtenidos han sido publicados recientemente en el Journal of Medicinal Chemistry.
Dicha molécula podría ser bastante más eficaz que otros compuestos de referencia por estimular la transmisión neuronal y actuar simultáneamente sobre diferentes dianas cerebrales.
Hasta el momento, las pruebas realizadas in vitro en la UAB han demostrado que, además de ser capaz de inhibir las monoaminoxidasas A y B, la ASS234 actúa también sobre las enzimas acetilcolinesterasa y butirilcolinestera, lo que permite aumentar los niveles de acetilcolina, un neurotransmisor deficitario en el Alzheimer.
Los últimos resultados obtenidos indican que la ASS234 también reduce la agregación de la proteína beta-amiloide que da lugar a la aparición de las placas seniles características de la enfermedad.
Otros estudios recientes, llevados a cabo por investigadores del Instituto Cajal del CSIC y de la Universidad de Lodz (Polonia), han demostrado en ratas que la ASS234 mejora la memoria y atraviesa la barrera hematoencefálica.
Todas las investigaciones realizadas hasta la fecha ponen de manifiesto que la ASS234 es una molécula multidiana prometedora para su posible uso terapéutico en la enfermedad de Alzheimer.
Tal como afirman los doctores Unzeta y Marco Contelles, la ASS234 “se revela a priori como un derivado de donepecilo, con sus virtudes, pero además con un potencial farmacológico multipotente y diverso, que podrían hacer de él un fármaco más eficaz para el tratamiento de esta patología”.
La investigación sobre la ASS234 y los resultados obtenidos han sido publicados recientemente en el Journal of Medicinal Chemistry.
Referencias
1.- "The multitarget compound ASS234 reduces Aß fibrillogenesis and protects SH-SY5Y cells from Aß toxicity". Irene Bolea, Alejandro Gella, Abdelouahid Samadi, Jose Luis Marco and Mercedes Unzeta. (En preparación).
2.- "Multipotent MAO and cholinesterase inhibitors for the treatment of Alzheimer’s disease: Synthesis, pharmacological analysis and molecular modeling of heterocyclic substituted alkyl and cycloalkyl propargyl amine". Abdelouahid Samadi, Cristóbal de los Ríos, Irene Bolea, Mourad Chioua, Isabel Iriepa, Ignacio Moraleda, Manuela Bartolini, Vincenza Andrisano, Enrique Gálvez, Carolina Valderas, Mercedes Unzeta, José Marco-Contelles. European Journal of Medicinal Chemistry 2012, 52, 251-262.
3.- "Synthesis, Biological Evaluation and Molecular Modeling of Donepezil and N-[(5-(Benzyloxy)-1-methyl-1H-indol-2-yl)methyl]-N-methylprop-2-yn-1-amine Hybrids, as New Multipotent Cholinesterase/Monoamine Oxidase Inhibitors for the Treatment of Alzheimer's Disease". I. Bolea, J. Juárez-Jiménez, C. de los Ríos, M. Chioua, R. Pouplana, F. J. Luque, M. Unzeta, J. Marco-Contelles, and A. Samadi Journal of Medicinal Chemistry 2011, 54, 8251-8270.
4.- "Synthesis, biological assessment and molecular modeling of new multipotent MAO and cholinesterase inhibitors as potential drugs for the treatment of Alzheimer’s disease". Samadi A, Chioua M, Bolea I, de los Ríos C, Iriepa I, Moraleda I, Bastida A, Esteban E, Unzeta M, Gálvez E and Marco-Contelles J. Eur J Med Chem 46(9):4665-4668.
1.- "The multitarget compound ASS234 reduces Aß fibrillogenesis and protects SH-SY5Y cells from Aß toxicity". Irene Bolea, Alejandro Gella, Abdelouahid Samadi, Jose Luis Marco and Mercedes Unzeta. (En preparación).
2.- "Multipotent MAO and cholinesterase inhibitors for the treatment of Alzheimer’s disease: Synthesis, pharmacological analysis and molecular modeling of heterocyclic substituted alkyl and cycloalkyl propargyl amine". Abdelouahid Samadi, Cristóbal de los Ríos, Irene Bolea, Mourad Chioua, Isabel Iriepa, Ignacio Moraleda, Manuela Bartolini, Vincenza Andrisano, Enrique Gálvez, Carolina Valderas, Mercedes Unzeta, José Marco-Contelles. European Journal of Medicinal Chemistry 2012, 52, 251-262.
3.- "Synthesis, Biological Evaluation and Molecular Modeling of Donepezil and N-[(5-(Benzyloxy)-1-methyl-1H-indol-2-yl)methyl]-N-methylprop-2-yn-1-amine Hybrids, as New Multipotent Cholinesterase/Monoamine Oxidase Inhibitors for the Treatment of Alzheimer's Disease". I. Bolea, J. Juárez-Jiménez, C. de los Ríos, M. Chioua, R. Pouplana, F. J. Luque, M. Unzeta, J. Marco-Contelles, and A. Samadi Journal of Medicinal Chemistry 2011, 54, 8251-8270.
4.- "Synthesis, biological assessment and molecular modeling of new multipotent MAO and cholinesterase inhibitors as potential drugs for the treatment of Alzheimer’s disease". Samadi A, Chioua M, Bolea I, de los Ríos C, Iriepa I, Moraleda I, Bastida A, Esteban E, Unzeta M, Gálvez E and Marco-Contelles J. Eur J Med Chem 46(9):4665-4668.