Metástasis de cáncer de mama en líquido pleural. Imagen: Euthman. Fuente: Flickr.
El grupo del investigador del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) Xosé Bustelo, del Centro de Investigación del Cáncer (mixto del CSIC y la Universidad de Salamanca), ha descubierto una nueva vía de señalización que condiciona el crecimiento de tumores de mama y su diseminación metastática hacia el pulmón. El trabajo será publicado en el próximo número de Science Signaling.
Los investigadores han descubierto, según nota de prensa del CSIC, seis proteínas que actúan coordinadamente para favorecer el crecimiento del tumor primario y etapas específicas de la diseminación metastática de las células tumorales hacia el pulmón.
Por este motivo, la eliminación de estas proteínas en células de cáncer de mama disminuye el crecimiento del tumor primario y suprime las metástasis hacia el pulmón, lo que indica que son potenciales dianas terapéuticas.
Además, el estudio ha identificado una “huella o firma genética” presente en células de cáncer de mama que permite predecir la evolución futura de este tipo de tumor en pacientes, posibles recurrencias de la enfermedad y la probabilidad de que se desarrollen metástasis pulmonares durante su evolución.
Proteínas Vav2 y Vav3
Los investigadores inactivaron genéticamente en modelos animales el gen que codifica la proteína Vav3, frecuentemente enriquecido en muestras tumorales de cáncer de mama, e hicieron lo mismo con otro muy relacionado, Vav2, para comprobar si tenían papeles relevantes en este tipo de tumor. Los estudios indicaron que Vav2 y Vav3 actuaban coordinadamente en el crecimiento del tumor de mama primario y eran críticos para la formación de metástasis.
El estudio subsecuente de las células que carecían de expresión permitió revelar que estas proteínas son esenciales para la expresión de un vasto programa transcripcional en las células de cáncer de mama.
El siguiente paso consistió en averiguar si esta “firma genética” pro-metastática podía tener interés desde un punto de vista terapéutico o de diagnóstico clínico. Para el primer objetivo, el equipo seleccionó genes pertenecientes a esa “firma genética” que codifican moléculas con potencial terapéutico, es decir, que pudiesen ser inhibidas por métodos clásicos como fármacos, anticuerpos o microRNAs en esta enfermedad.
En esta fase de la investigación los científicos descubrieron que, además de las proteínas Vav2 y Vav3, existían otras cuatro (Ilk, Inhibina betaA, ciclooxigenasa 2 y Tacstd2) que cuando se inhibían genéticamente disminuían el crecimiento del tumor primario y eliminaban por completo las metástasis del cáncer de mama al pulmón.
Según el estudio, la inhibición de estas seis proteínas, individualmente o de manera combinada, podrían utilizarse en un futuro como dianas terapéuticas.
Los investigadores han descubierto, según nota de prensa del CSIC, seis proteínas que actúan coordinadamente para favorecer el crecimiento del tumor primario y etapas específicas de la diseminación metastática de las células tumorales hacia el pulmón.
Por este motivo, la eliminación de estas proteínas en células de cáncer de mama disminuye el crecimiento del tumor primario y suprime las metástasis hacia el pulmón, lo que indica que son potenciales dianas terapéuticas.
Además, el estudio ha identificado una “huella o firma genética” presente en células de cáncer de mama que permite predecir la evolución futura de este tipo de tumor en pacientes, posibles recurrencias de la enfermedad y la probabilidad de que se desarrollen metástasis pulmonares durante su evolución.
Proteínas Vav2 y Vav3
Los investigadores inactivaron genéticamente en modelos animales el gen que codifica la proteína Vav3, frecuentemente enriquecido en muestras tumorales de cáncer de mama, e hicieron lo mismo con otro muy relacionado, Vav2, para comprobar si tenían papeles relevantes en este tipo de tumor. Los estudios indicaron que Vav2 y Vav3 actuaban coordinadamente en el crecimiento del tumor de mama primario y eran críticos para la formación de metástasis.
El estudio subsecuente de las células que carecían de expresión permitió revelar que estas proteínas son esenciales para la expresión de un vasto programa transcripcional en las células de cáncer de mama.
El siguiente paso consistió en averiguar si esta “firma genética” pro-metastática podía tener interés desde un punto de vista terapéutico o de diagnóstico clínico. Para el primer objetivo, el equipo seleccionó genes pertenecientes a esa “firma genética” que codifican moléculas con potencial terapéutico, es decir, que pudiesen ser inhibidas por métodos clásicos como fármacos, anticuerpos o microRNAs en esta enfermedad.
En esta fase de la investigación los científicos descubrieron que, además de las proteínas Vav2 y Vav3, existían otras cuatro (Ilk, Inhibina betaA, ciclooxigenasa 2 y Tacstd2) que cuando se inhibían genéticamente disminuían el crecimiento del tumor primario y eliminaban por completo las metástasis del cáncer de mama al pulmón.
Según el estudio, la inhibición de estas seis proteínas, individualmente o de manera combinada, podrían utilizarse en un futuro como dianas terapéuticas.
Firma genética diagnóstica en pacientes
Mediante métodos metagenómicos y bioinformáticos los investigadores confirmaron además el valor diagnóstico de esta “firma genética” en pacientes con cáncer de mama. Este hecho les permitió definir una “firma genética diagnóstica” restringida a 102 genes que podía predecir con alta fiabilidad diferentes parámetros de la evolución de pacientes con cáncer de mama: grado de supervivencia, posibilidad de recurrencia de la enfermedad, o el posible desarrollo de metástasis en el pulmón.
Como indica Bustelo: “Este trabajo ha identificado nuevas dianas terapéuticas y demostrado a nivel pre-clínico que potencialmente serían de interés en este tipo de cáncer. Sin embargo, su implementación práctica vendrá condicionada por la capacidad de desarrollar en un futuro próximo fármacos capaces de inhibirlas de manera efectiva y, obviamente, a que funcionen sin efectos colaterales tóxicos en los pacientes con cáncer. Este trabajo apunta hacia una dirección a seguir, pero todavía falta establecer el camino que nos permita llegar al final del trayecto”.
Sin embargo, la firma genética diagnóstica podría implementarse rápidamente si existe una empresa interesada en su comercialización. “Nuestros estudios metagenómicos están basados en el uso de bases de datos procedentes de pacientes con información clínica, por lo que dan una imagen muy exacta de cómo funcionaría la firma genética en el mundo real. En este sentido, sabemos ya que la firma genética que hemos descrito nosotros es comparable, o incluso mejor, que otras herramientas diagnósticas recientes”, detalla Bustelo.
Dos patentes de las tres instituciones
El trabajo ha resultado en dos patentes que protegen los resultados sobre dianas terapéuticas y la firma genética diagnóstica, registradas por la Universidad de Salamanca, el CSIC y el CIEMAT.
El cáncer de mama es uno de los más frecuentes en la actualidad. En España se diagnostican cada año unos 15.000 casos nuevos y, en la franja de edad entre los 45 y 55 años, este tumor es el que presenta una mayor mortalidad en mujeres. Aunque mucho menos frecuente, este tumor también se desarrolla en hombres.
Actualmente, la curación de este tumor se produce en el 66% de los casos. Sin embargo, aquellos pacientes que desarrollan metástasis periféricas o que recurren en la enfermedad tras el tratamiento inicial tienen porcentajes de curación mucho más reducidos.
Junto a Bustelo han trabajado Carmen Citterio, Mauricio Menacho-Márquez y Romain Larive. El grupo contó con la colaboración de Jesús Paramio y Ramón García Escudero del Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas, y Francisco Sánchez-Madrid y Olga Barreiro, del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares. El grupo de Paramio pertenece además a la Red Temática de Investigación Cooperativa en Cáncer.
El trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Economía y Competitividad, el Instituto Carlos III, el CSIC, el 7º Programa Marco de la UE, la Asociación Española contra el Cáncer y las comunidades autónomas de Castilla-León y Madrid.
Mediante métodos metagenómicos y bioinformáticos los investigadores confirmaron además el valor diagnóstico de esta “firma genética” en pacientes con cáncer de mama. Este hecho les permitió definir una “firma genética diagnóstica” restringida a 102 genes que podía predecir con alta fiabilidad diferentes parámetros de la evolución de pacientes con cáncer de mama: grado de supervivencia, posibilidad de recurrencia de la enfermedad, o el posible desarrollo de metástasis en el pulmón.
Como indica Bustelo: “Este trabajo ha identificado nuevas dianas terapéuticas y demostrado a nivel pre-clínico que potencialmente serían de interés en este tipo de cáncer. Sin embargo, su implementación práctica vendrá condicionada por la capacidad de desarrollar en un futuro próximo fármacos capaces de inhibirlas de manera efectiva y, obviamente, a que funcionen sin efectos colaterales tóxicos en los pacientes con cáncer. Este trabajo apunta hacia una dirección a seguir, pero todavía falta establecer el camino que nos permita llegar al final del trayecto”.
Sin embargo, la firma genética diagnóstica podría implementarse rápidamente si existe una empresa interesada en su comercialización. “Nuestros estudios metagenómicos están basados en el uso de bases de datos procedentes de pacientes con información clínica, por lo que dan una imagen muy exacta de cómo funcionaría la firma genética en el mundo real. En este sentido, sabemos ya que la firma genética que hemos descrito nosotros es comparable, o incluso mejor, que otras herramientas diagnósticas recientes”, detalla Bustelo.
Dos patentes de las tres instituciones
El trabajo ha resultado en dos patentes que protegen los resultados sobre dianas terapéuticas y la firma genética diagnóstica, registradas por la Universidad de Salamanca, el CSIC y el CIEMAT.
El cáncer de mama es uno de los más frecuentes en la actualidad. En España se diagnostican cada año unos 15.000 casos nuevos y, en la franja de edad entre los 45 y 55 años, este tumor es el que presenta una mayor mortalidad en mujeres. Aunque mucho menos frecuente, este tumor también se desarrolla en hombres.
Actualmente, la curación de este tumor se produce en el 66% de los casos. Sin embargo, aquellos pacientes que desarrollan metástasis periféricas o que recurren en la enfermedad tras el tratamiento inicial tienen porcentajes de curación mucho más reducidos.
Junto a Bustelo han trabajado Carmen Citterio, Mauricio Menacho-Márquez y Romain Larive. El grupo contó con la colaboración de Jesús Paramio y Ramón García Escudero del Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas, y Francisco Sánchez-Madrid y Olga Barreiro, del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares. El grupo de Paramio pertenece además a la Red Temática de Investigación Cooperativa en Cáncer.
El trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Economía y Competitividad, el Instituto Carlos III, el CSIC, el 7º Programa Marco de la UE, la Asociación Española contra el Cáncer y las comunidades autónomas de Castilla-León y Madrid.
Referencia bibliográfica:
Citterio, C., Menacho-Márquez, M., García-Escudero, Larive, R.M., R., Barreiro, O., Sánchez-Madrid, F., Paramio, J.M., and Bustelo, X.R. (2012). The Rho Exchange factors Vav2 and Vav3 Control a Lung-Metastasis Transcriptional Program in Breast Cancer Cells. Science Signaling (en prensa).
Citterio, C., Menacho-Márquez, M., García-Escudero, Larive, R.M., R., Barreiro, O., Sánchez-Madrid, F., Paramio, J.M., and Bustelo, X.R. (2012). The Rho Exchange factors Vav2 and Vav3 Control a Lung-Metastasis Transcriptional Program in Breast Cancer Cells. Science Signaling (en prensa).