Detección de fusión ETO2-GLIS2 en células leucémicas de pacientes. La señal roja corresponde al locus ETO2, la señal verde corresponde al locus GLIS2 y la señal amarilla indica la presencia de la fusión ETO2-GLIS2. © Thomas Mercher, Inserm.
La leucemia mieloide aguda (AML) afecta principalmente a los niños, y el pronóstico a menudo es pobre a pesar de varias décadas de investigación sobre tratamientos más efectivos.
Un nuevo estudio dirigido por investigadores de la Universidad de Basilea y del Instituto Gustave Roussy de París, explica por qué algunas formas de leucemia se desarrollan solo en bebés. El estudio también revela posibles nuevos objetivos terapéuticos, señalan los investigadores en la revista Cancer Discovery.
En las últimas décadas, la investigación sobre el cáncer pediátrico se ha intensificado y los tratamientos han mejorado, pero el pronóstico sigue siendo particularmente desfavorable para los pacientes jóvenes.
La leucemia mieloide aguda (AML) representa el 15% de los casos de leucemia diagnosticados en niños y adolescentes. La supervivencia general a los cinco años es de alrededor del 60%, y la recaída es la causa más común de mortalidad.
Fusión anormal de proteínas
Hay varios subtipos de AML. Uno de los tipos más agresivos, que está relacionado con la resistencia al tratamiento y un pronóstico particularmente desfavorable, es la leucemia megacarioblástica aguda (AML-M7).
Fue en esta forma particular de leucemia que los equipos de investigación del Prof. Dr. Jürg Schwaller (Hospital de Niños de la Universidad de Basilea y Departamento de Biomedicina de la Universidad de Basilea) y el Prof. Dr. Thomas Mercher (INSERM U1170 en el Instituto Gustave Roussy, Université Paris Saclay) centraron su atención.
En 2012, el equipo de investigación de Mercher descubrió que AML-M7 presenta con frecuencia alteraciones genéticas que conducen a la expresión de una proteína anormal resultante de la fusión de las dos proteínas normalmente independientes en la célula.
Aunque esta fusión, conocida como ETO2-GLIS2, se ha identificado en el 30% de los casos de AML-M7, los investigadores no pudieron explicar esta anormalidad.
Del mismo modo, no estaba claro por qué los niños con AML-M7 tienen, en promedio, menos de dos años, mientras que a los niños mayores (en promedio, a la edad de 6) generalmente se les diagnostica otros subtipos de AML pediátricos.
Un nuevo estudio dirigido por investigadores de la Universidad de Basilea y del Instituto Gustave Roussy de París, explica por qué algunas formas de leucemia se desarrollan solo en bebés. El estudio también revela posibles nuevos objetivos terapéuticos, señalan los investigadores en la revista Cancer Discovery.
En las últimas décadas, la investigación sobre el cáncer pediátrico se ha intensificado y los tratamientos han mejorado, pero el pronóstico sigue siendo particularmente desfavorable para los pacientes jóvenes.
La leucemia mieloide aguda (AML) representa el 15% de los casos de leucemia diagnosticados en niños y adolescentes. La supervivencia general a los cinco años es de alrededor del 60%, y la recaída es la causa más común de mortalidad.
Fusión anormal de proteínas
Hay varios subtipos de AML. Uno de los tipos más agresivos, que está relacionado con la resistencia al tratamiento y un pronóstico particularmente desfavorable, es la leucemia megacarioblástica aguda (AML-M7).
Fue en esta forma particular de leucemia que los equipos de investigación del Prof. Dr. Jürg Schwaller (Hospital de Niños de la Universidad de Basilea y Departamento de Biomedicina de la Universidad de Basilea) y el Prof. Dr. Thomas Mercher (INSERM U1170 en el Instituto Gustave Roussy, Université Paris Saclay) centraron su atención.
En 2012, el equipo de investigación de Mercher descubrió que AML-M7 presenta con frecuencia alteraciones genéticas que conducen a la expresión de una proteína anormal resultante de la fusión de las dos proteínas normalmente independientes en la célula.
Aunque esta fusión, conocida como ETO2-GLIS2, se ha identificado en el 30% de los casos de AML-M7, los investigadores no pudieron explicar esta anormalidad.
Del mismo modo, no estaba claro por qué los niños con AML-M7 tienen, en promedio, menos de dos años, mientras que a los niños mayores (en promedio, a la edad de 6) generalmente se les diagnostica otros subtipos de AML pediátricos.
Inhibición dirigida
Para abordar estas preguntas, los investigadores desarrollaron un modelo de ratón con AML-M7 para estudiar la expresión de la fusión ETO2-GLIS2.
En este modelo, los investigadores pudieron demostrar primero que la activación de la fusión ETO2-GLIS2 en células hematopoyéticas fetales es suficiente para inducir rápidamente una leucemia agresiva, que es muy similar a la AML-M7.
Si, por otro lado, la fusión se activó en células formadoras de sangre de animales adultos, esta leucemia infantil no se produjo, mientras que otras formas de AML se desarrollaron mucho más tarde.
Además, al bloquear la fusión ETO2-GLIS2 en el modelo in vivo, los investigadores pudieron detener la proliferación tumoral, y las células sanguíneas anormales pudieron nuevamente diferenciarse en células sanguíneas normales.
Estos hallazgos sugieren que este tipo particular de leucemia solo ocurre en bebés porque las células hematopoyéticas (inmaduras) fetales, a diferencia de las adultas, son más sensibles a ciertas mutaciones genéticas como la fusión ETO2-GLIS2.
El estudio también muestra que la fusión ETO2-GLIS2 es el motor real de esta forma de leucemia pediátrica. También proporciona nuevos mecanismos para atacar las células fetales y las leucemias infantiles para mejorar los tratamientos en estos pacientes.
Para abordar estas preguntas, los investigadores desarrollaron un modelo de ratón con AML-M7 para estudiar la expresión de la fusión ETO2-GLIS2.
En este modelo, los investigadores pudieron demostrar primero que la activación de la fusión ETO2-GLIS2 en células hematopoyéticas fetales es suficiente para inducir rápidamente una leucemia agresiva, que es muy similar a la AML-M7.
Si, por otro lado, la fusión se activó en células formadoras de sangre de animales adultos, esta leucemia infantil no se produjo, mientras que otras formas de AML se desarrollaron mucho más tarde.
Además, al bloquear la fusión ETO2-GLIS2 en el modelo in vivo, los investigadores pudieron detener la proliferación tumoral, y las células sanguíneas anormales pudieron nuevamente diferenciarse en células sanguíneas normales.
Estos hallazgos sugieren que este tipo particular de leucemia solo ocurre en bebés porque las células hematopoyéticas (inmaduras) fetales, a diferencia de las adultas, son más sensibles a ciertas mutaciones genéticas como la fusión ETO2-GLIS2.
El estudio también muestra que la fusión ETO2-GLIS2 es el motor real de esta forma de leucemia pediátrica. También proporciona nuevos mecanismos para atacar las células fetales y las leucemias infantiles para mejorar los tratamientos en estos pacientes.
Referencia
Ontogenic changes in hematopoietic hierarchy determine pediatric specificity and disease phenotype in fusion oncogene-driven myeloid leukemia. Cecile K. Lopez et al. Cancer Discovery. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-18-1463
Ontogenic changes in hematopoietic hierarchy determine pediatric specificity and disease phenotype in fusion oncogene-driven myeloid leukemia. Cecile K. Lopez et al. Cancer Discovery. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-18-1463