Molécula de ADN con metilos (epigenoma). Imagen: Christoph Bock. Fuente: Instituto Max Planck de Informática.
Un equipo de investigadores dirigido por la Universidad de Cambridge (Reino Unido) ha descrito por primera vez en seres humanos el borrado completo del epigenoma -la serie de moléculas unidas a nuestro ADN que activan e inhiben los genes- en las células germinales primigenias tempranas antes de la generación del óvulo y el espermatozoide.
Sin embargo, el estudio, publicado en la revista Cell, muestra que algunas regiones de nuestro ADN -incluidas aquellas asociados con enfermedades como la obesidad y la esquizofrenia- se resisten a la reprogramación completa.
Aunque nuestra información genética -el "código de la vida"- está escrita en nuestro ADN, los genes se activan y desactivan mediante interruptores epigenéticos. Por ejemplo, pequeñas moléculas de metilo se unen a nuestro ADN en un proceso conocido como metilación y contribuyen a la regulación de la actividad de los genes, el cual es importante para el desarrollo normal.
La metilación también se puede producir de forma espontánea o a través de nuestra interacción con el medio ambiente -por ejemplo, los períodos de hambre pueden conducir a la metilación de algunos genes- y algunos patrones de metilación pueden ser potencialmente perjudiciales para nuestra salud. Casi la totalidad de esta información epigenética se borra, sin embargo, en las células germinales antes de la transmisión a la siguiente generación.
El profesor Azim Surani explica, en la nota de prensa de la universidad: "La información epigenética es importante para la regulación de los genes, pero cualquier metilación anormal, si se transmite de generación en generación, se puede acumular y ser perjudicial para la descendencia. Por esta razón, la información debe resetearse en cada generación antes de que se añada más para regular el desarrollo de un óvulo recién fecundado. Es como formatear un disco duro antes de agregar nuevos datos".
El óvulo
Cuando un óvulo es fertilizado por un espermatozoide, comienza a dividirse en un grupo de células conocido como blastocisto, la etapa temprana del embrión. Dentro del blastocisto, algunas células se resetean y convirtiéndosese convierten en células madre pluripotentes, que tienen el potencial de convertirse en cualquier tipo de célula del cuerpo. Un pequeño número de estas células se convierten en células germinales primigenias con el potencial para convertirse en espermatozoides u óvulos.
En un estudio financiado principalmente por la ONG Wellcome Trust, el profesor Surani y sus colegas mostraron que un proceso de reprogramación de la información epigenética contenida en estas células germinales primordiales se inicia en torno a las dos semanas del desarrollo del embrión y continúa hasta alrededor de la semana nueve. Durante este período, una red genética actúa para inhibir las enzimas que mantienen o programan el epigenoma, hasta que el ADN está casi libre de sus patrones de metilación.
Sin embargo, los investigadores encontraron algo crucial: que este proceso no borra todo el epigenoma. Alrededor del 5% de nuestro ADN parece resistente a la reprogramación. Estas regiones fugitivas del genoma contienen algunos genes que son particularmente activos en las células neuronales, que pueden participar en funciones importantes durante el desarrollo. Sin embargo, el análisis de datos de enfermedades humanas sugiere que tales genes están asociados con enfermedades tales como la esquizofrenia, trastornos metabólicos y obesidad.
Walfred Tang, un estudiante de doctorado que es el primer autor del estudio, añade: "Nuestro estudio nos ha dado una buena fuente de candidatas a ser regiones del genoma cuya información epigenética se transmita no sólo a la siguiente generación, sino potencialmente también a futuras generaciones. Sabemos que algunas de estas regiones son las mismas en los ratones, también, lo que nos puede proporcionar la oportunidad de estudiar su funcionamiento en mayor detalle".
Sin embargo, el estudio, publicado en la revista Cell, muestra que algunas regiones de nuestro ADN -incluidas aquellas asociados con enfermedades como la obesidad y la esquizofrenia- se resisten a la reprogramación completa.
Aunque nuestra información genética -el "código de la vida"- está escrita en nuestro ADN, los genes se activan y desactivan mediante interruptores epigenéticos. Por ejemplo, pequeñas moléculas de metilo se unen a nuestro ADN en un proceso conocido como metilación y contribuyen a la regulación de la actividad de los genes, el cual es importante para el desarrollo normal.
La metilación también se puede producir de forma espontánea o a través de nuestra interacción con el medio ambiente -por ejemplo, los períodos de hambre pueden conducir a la metilación de algunos genes- y algunos patrones de metilación pueden ser potencialmente perjudiciales para nuestra salud. Casi la totalidad de esta información epigenética se borra, sin embargo, en las células germinales antes de la transmisión a la siguiente generación.
El profesor Azim Surani explica, en la nota de prensa de la universidad: "La información epigenética es importante para la regulación de los genes, pero cualquier metilación anormal, si se transmite de generación en generación, se puede acumular y ser perjudicial para la descendencia. Por esta razón, la información debe resetearse en cada generación antes de que se añada más para regular el desarrollo de un óvulo recién fecundado. Es como formatear un disco duro antes de agregar nuevos datos".
El óvulo
Cuando un óvulo es fertilizado por un espermatozoide, comienza a dividirse en un grupo de células conocido como blastocisto, la etapa temprana del embrión. Dentro del blastocisto, algunas células se resetean y convirtiéndosese convierten en células madre pluripotentes, que tienen el potencial de convertirse en cualquier tipo de célula del cuerpo. Un pequeño número de estas células se convierten en células germinales primigenias con el potencial para convertirse en espermatozoides u óvulos.
En un estudio financiado principalmente por la ONG Wellcome Trust, el profesor Surani y sus colegas mostraron que un proceso de reprogramación de la información epigenética contenida en estas células germinales primordiales se inicia en torno a las dos semanas del desarrollo del embrión y continúa hasta alrededor de la semana nueve. Durante este período, una red genética actúa para inhibir las enzimas que mantienen o programan el epigenoma, hasta que el ADN está casi libre de sus patrones de metilación.
Sin embargo, los investigadores encontraron algo crucial: que este proceso no borra todo el epigenoma. Alrededor del 5% de nuestro ADN parece resistente a la reprogramación. Estas regiones fugitivas del genoma contienen algunos genes que son particularmente activos en las células neuronales, que pueden participar en funciones importantes durante el desarrollo. Sin embargo, el análisis de datos de enfermedades humanas sugiere que tales genes están asociados con enfermedades tales como la esquizofrenia, trastornos metabólicos y obesidad.
Walfred Tang, un estudiante de doctorado que es el primer autor del estudio, añade: "Nuestro estudio nos ha dado una buena fuente de candidatas a ser regiones del genoma cuya información epigenética se transmita no sólo a la siguiente generación, sino potencialmente también a futuras generaciones. Sabemos que algunas de estas regiones son las mismas en los ratones, también, lo que nos puede proporcionar la oportunidad de estudiar su funcionamiento en mayor detalle".
La 'materia oscura'
La reprogramación epigenética también tiene consecuencias potenciales para la llamada "materia oscura" de nuestro genoma. Se estima que la mitad del ADN humano está compuesto de retroelementos, regiones de ADN que han entrado en nuestro genoma procedentes de invasores extranjeros, incluyendo bacterias y ADN de plantas.
Algunas de estas regiones puede ser beneficiosas e incluso ser parte de la evolución; por ejemplo, algunos de los genes importantes para el desarrollo de la placenta humana comenzaron siendo invasores.
Sin embargo, otros pueden tener un efecto potencialmente perjudicial, particularmente si brincan de nuestro ADN, lo que podría interferir en nuestros genes. Por esta razón, nuestros cuerpos emplean la metilación como un mecanismo de defensa para suprimir la actividad de estas retroelementos.
"La metilación es eficaz en el control de retroelementos potencialmente dañinos que nos puedan perjudicar, pero si, como hemos visto, los patrones de metilación se borran en nuestras células germinales, potencialmente podría perderse la primera línea de nuestra defensa", dice el profesor Surani.
De hecho, los investigadores encontraron que una fracción notable de los retroelementos de nuestro genoma son fugitivos y retienen sus patrones de metilación, particularmente aquellos retroelementos que han entrado en nuestro genoma en nuestra historia evolutiva más reciente. Esto sugiere que el mecanismo de defensa de nuestro cuerpo podría estar manteniendo alguna información epigenética intacta para protegernos de efectos potencialmente perjudiciales.
Proteína
Hace dos años, los mismos científicos explicaron cómo se producía el borrado de los metilos, aunque entonces no pudieron concretar en qué zonas se producían las excepciones.
Asimismo, científicos del Hospital Infantil de Boston descubrieron en 2013 una proteína, la Tet1, que es en parte responsable de ese borrado epigenético.
La reprogramación epigenética también tiene consecuencias potenciales para la llamada "materia oscura" de nuestro genoma. Se estima que la mitad del ADN humano está compuesto de retroelementos, regiones de ADN que han entrado en nuestro genoma procedentes de invasores extranjeros, incluyendo bacterias y ADN de plantas.
Algunas de estas regiones puede ser beneficiosas e incluso ser parte de la evolución; por ejemplo, algunos de los genes importantes para el desarrollo de la placenta humana comenzaron siendo invasores.
Sin embargo, otros pueden tener un efecto potencialmente perjudicial, particularmente si brincan de nuestro ADN, lo que podría interferir en nuestros genes. Por esta razón, nuestros cuerpos emplean la metilación como un mecanismo de defensa para suprimir la actividad de estas retroelementos.
"La metilación es eficaz en el control de retroelementos potencialmente dañinos que nos puedan perjudicar, pero si, como hemos visto, los patrones de metilación se borran en nuestras células germinales, potencialmente podría perderse la primera línea de nuestra defensa", dice el profesor Surani.
De hecho, los investigadores encontraron que una fracción notable de los retroelementos de nuestro genoma son fugitivos y retienen sus patrones de metilación, particularmente aquellos retroelementos que han entrado en nuestro genoma en nuestra historia evolutiva más reciente. Esto sugiere que el mecanismo de defensa de nuestro cuerpo podría estar manteniendo alguna información epigenética intacta para protegernos de efectos potencialmente perjudiciales.
Proteína
Hace dos años, los mismos científicos explicaron cómo se producía el borrado de los metilos, aunque entonces no pudieron concretar en qué zonas se producían las excepciones.
Asimismo, científicos del Hospital Infantil de Boston descubrieron en 2013 una proteína, la Tet1, que es en parte responsable de ese borrado epigenético.
Referencia bibliográfica:
Walfred W.C. Tang, Sabine Dietmann, Naoko Irie, Harry G. Leitch, Vasileios I. Floros, Charles R. Bradshaw, Jamie A. Hackett, Patrick F. Chinnery, M. Azim Surani: A Unique Gene Regulatory Network Resets the Human Germline Epigenome for Development. Cell (2015). DOI: 10.1016/j.cell.2015.04.053.
Walfred W.C. Tang, Sabine Dietmann, Naoko Irie, Harry G. Leitch, Vasileios I. Floros, Charles R. Bradshaw, Jamie A. Hackett, Patrick F. Chinnery, M. Azim Surani: A Unique Gene Regulatory Network Resets the Human Germline Epigenome for Development. Cell (2015). DOI: 10.1016/j.cell.2015.04.053.