Investigadores de la Universidad de Washington, en Estados Unidos, han desarrollado estructuras sintéticas de aminoácidos que atacan e inhiben los pequeños agregados tóxicos de la proteína beta amiloide, responsables de los daños neurológicos propios de enfermedades como el Alzheimer.
Los investigadores han demostrado la eficacia de los péptidos sintetizados en neuronas humanas cultivadas y en modelos animales con Alzheimer. Los nuevos hallazgos sobre la toxicidad de la beta amiloide, que aparece en una fase anterior a la que se pensaba, podrían proporcionar la base de una prueba clínica para detectar la enfermedad antes de la aparición de los síntomas.
La toxicidad no se encuentra en las placas
Las neuronas producen la proteína beta amiloide que, a niveles normales (cuando forman monómeros o molécula de pequeña masa molecular), realizan tareas importantes en nuestro cerebro. Cuando estos monómeros abandonan sus funciones y comienzan a unirse entre sí, se producen los daños neuronales asociados a las personas con Alzheimer.
Primero, forman oligómeros, que son pequeños grupos de hasta una docena de proteínas. Después, llegan a formar cadenas más largas y, finalmente, depósitos grandes llamados placas. Durante años, los científicos han creído que estas placas desencadenaban los trastornos cognitivos característicos del Alzheimer. Pero esta investigación demuestra que los agregados más pequeños de beta amiloide son los elementos tóxicos de esta enfermedad.
Los péptidos sintéticos desarrollados por los investigadores de la Universidad de Washington atacan e inhiben esos pequeños agregados tóxicos. Están diseñados para plegarse en una estructura conocida como lámina alfa, y pueden bloquear la agregación beta de amiloide en la etapa más temprana y tóxica, la de los oligómeros.
La lámina alfa
Las proteínas celulares pueden formar muchas estructuras 3D diferentes, generalmente al plegarse primero en ciertos tipos de formas básicas. El equipo de investigación ha demostrado que las láminas alfa están asociadas con la agregación de beta amiloide.
En la naturaleza, es probable que las láminas alfa se produzcan en casos raros en que las proteínas se pliegan incorrectamente e interactúen de manera que interrumpa la función celular, lo que lleva a enfermedades de "plegamiento incorrecto de proteínas" como es el caso del Alzheimer.
Los investigadores han demostrado que la actividad de bloqueo de la lámina alfa sintética reduce la toxicidad activada por la beta amiloide en neuronas humanas cultivadas, e inhibe los oligómeros beta amiloides en dos modelos animales de laboratorio para el Alzheimer.
"Lo que hemos demostrado aquí es que podemos diseñar y construir láminas alfa sintéticas con estructuras complementarias para inhibir la agregación y la toxicidad de la beta amiloide, dejando intactos los monómeros biológicamente activos", explica en un comunicado Valerie Daggett, profesora de bioingeniería de la Universidad de Wisconsin y miembro del cuerpo docente del Instituto de Ingeniería y Ciencias Moleculares de la Universidad de Washington.
La lámina alfa es una estructura proteica no estándar, descubierta por el grupo de Daggett mediante simulaciones computacionales.
Mejora del diagnóstico
El equipo de Daggett continúa los experimentos con láminas alfa para diseñar compuestos mejorados que eliminen los oligómeros beta amiloides.
En este estudio, los investigadores también crearon un ensayo de laboratorio novedoso que utiliza una lámina alfa sintética para medir los niveles de oligómeros beta amiloides. Creen que este ensayo podría formar la base de una prueba clínica para detectar oligómeros tóxicos en personas antes de la aparición de los síntomas del Alzheimer.
Referencia
α-Sheet secondary structure in amyloid β-peptide drives aggregation and toxicity in Alzheimer’s disease. D. Shea et al. PNAS, 19 April 2019. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1820585116.