Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han conseguido en ratones la regresión completa de uno de los cánceres de páncreas más letal, conocido como adenocarcinoma ductal de páncreas o ADP.
Actualmente, ADP es una de las formas más agresivas de cáncer páncreas y uno de los más resistentes a los tratamientos de medicina personalizada o inmunoterapia, por lo que su curación se limita prácticamente a los casos en los que el tumor se puede eliminar quirúrgicamente, lo que supone entre un 10% y un 20% de los casos.
Aunque el cáncer de páncreas representa el 2,2% de todos los nuevos casos de cáncer, es ya la tercera causa de muerte, solo por detrás del cáncer de pulmón y de colon, superando a la mortalidad del cáncer de mama. De hecho, se prevé que en 2030 el ADP se convierta en la segunda causa de muerte, por encima del cáncer de colon.
Ratones modificados genéticamente
Durante los últimos cinco años, el Grupo de Oncología Experimental, que dirige el investigador Mariano Barbacid, ha desarrollado una nueva generación de modelos de ratón genéticamente modificados que han permitido, por un lado, evaluar el efecto terapéutico de dianas moleculares en ratones portadores de tumores avanzados y, por otro, identificar posibles efectos tóxicos al eliminar o inhibir estas dianas de forma sistémica en todo el organismo.
Las dianas moleculares son moléculas específicas que son necesarias para el desarrollo de un cáncer y sobre las que inciden determinados medicamentos para bloquear o desactivar estas moléculas letales.
El equipo de trabajo enfocó sus investigaciones iniciales en eliminar de forma aislada dos dianas moleculares: el Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR en sus siglas en inglés) y la quinasa c-RAF, pero los resultados fueron negativos en ambos casos.
EGFR es una proteína que se encuentra en la superficie de algunas células, a la cual se une el factor de crecimiento epidérmico y hace que las células se multipliquen. C-RAF es una enzima que modifica otras moléculas. Por este motivo son dianas moleculares escogidas para, mediante fármacos, impedir el crecimiento de un cáncer.
Al ver que, eliminadas separadamente no conseguían ningún resultado, los investigadores decidieron analizar si estas dianas moleculares pudieran inducir un efecto terapéutico si se eliminaban de forma simultánea.
Así comprobaron que un porcentaje importante de tumores de alto grado no solo dejaba de crecer, sino que a las pocas semanas desaparecieron completamente. Hasta ahora, nunca se había observado la desaparición (regresión completa) de cáncer de páncreas avanzado en ningún modelo experimental.
La eliminación combinada de EGFR y de c-RAF solo produce toxicidades que consisten en una dermatitis fácilmente controlable. Por esta razón, se probó esta terapia en ratones inmunodeficientes con diez modelos de cáncer de páncreas obtenidos de pacientes, resultando que nueve de estos tumores dejaron de proliferar en ausencia de EGFR y c-RAF: un paso previo esencial para el desarrollo de ensayos clínicos.
Actualmente, ADP es una de las formas más agresivas de cáncer páncreas y uno de los más resistentes a los tratamientos de medicina personalizada o inmunoterapia, por lo que su curación se limita prácticamente a los casos en los que el tumor se puede eliminar quirúrgicamente, lo que supone entre un 10% y un 20% de los casos.
Aunque el cáncer de páncreas representa el 2,2% de todos los nuevos casos de cáncer, es ya la tercera causa de muerte, solo por detrás del cáncer de pulmón y de colon, superando a la mortalidad del cáncer de mama. De hecho, se prevé que en 2030 el ADP se convierta en la segunda causa de muerte, por encima del cáncer de colon.
Ratones modificados genéticamente
Durante los últimos cinco años, el Grupo de Oncología Experimental, que dirige el investigador Mariano Barbacid, ha desarrollado una nueva generación de modelos de ratón genéticamente modificados que han permitido, por un lado, evaluar el efecto terapéutico de dianas moleculares en ratones portadores de tumores avanzados y, por otro, identificar posibles efectos tóxicos al eliminar o inhibir estas dianas de forma sistémica en todo el organismo.
Las dianas moleculares son moléculas específicas que son necesarias para el desarrollo de un cáncer y sobre las que inciden determinados medicamentos para bloquear o desactivar estas moléculas letales.
El equipo de trabajo enfocó sus investigaciones iniciales en eliminar de forma aislada dos dianas moleculares: el Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR en sus siglas en inglés) y la quinasa c-RAF, pero los resultados fueron negativos en ambos casos.
EGFR es una proteína que se encuentra en la superficie de algunas células, a la cual se une el factor de crecimiento epidérmico y hace que las células se multipliquen. C-RAF es una enzima que modifica otras moléculas. Por este motivo son dianas moleculares escogidas para, mediante fármacos, impedir el crecimiento de un cáncer.
Al ver que, eliminadas separadamente no conseguían ningún resultado, los investigadores decidieron analizar si estas dianas moleculares pudieran inducir un efecto terapéutico si se eliminaban de forma simultánea.
Así comprobaron que un porcentaje importante de tumores de alto grado no solo dejaba de crecer, sino que a las pocas semanas desaparecieron completamente. Hasta ahora, nunca se había observado la desaparición (regresión completa) de cáncer de páncreas avanzado en ningún modelo experimental.
La eliminación combinada de EGFR y de c-RAF solo produce toxicidades que consisten en una dermatitis fácilmente controlable. Por esta razón, se probó esta terapia en ratones inmunodeficientes con diez modelos de cáncer de páncreas obtenidos de pacientes, resultando que nueve de estos tumores dejaron de proliferar en ausencia de EGFR y c-RAF: un paso previo esencial para el desarrollo de ensayos clínicos.
Retraso clínico
Sin embargo, el proceso de transferencia de estos resultados a la clínica no será inmediato, ya que actualmente no existen inhibidores capaces de bloquear la actividad de c-RAF en este tipo de tumores. Si existiesen resultarían inaceptablemente tóxicos, por lo que no es posible reproducirlos farmacológicamente.
No obstante, la aplicación de una nueva química llamada Degron Chemistry, o química de degradación, podría permitir plantearse la posibilidad de conseguir por inhibición de EGFR y degradación de c-RAF resultados análogos en investigación clínica, a los experimentales obtenidos con la eliminación génica de EGFR y c-RAF.
Estos resultados, al igual que los publicados por el grupo de Barbacid hace un año, en los que demostraban un importante efecto terapéutico al eliminar c-RAF de tumores de pulmón, se están teniendo en cuenta en la industria farmacéutica para desarrollar fármacos selectivos que permitan eventualmente ser usados contra estos tipos de tumores.
A pesar de los importantes avances en este campo, el cáncer de páncreas sigue teniendo un mal pronóstico. En España, según el Observatorio del Cáncer de la AECC, se registran unos 4.000 casos anuales, lo que representa el 2,2% de los tumores masculinos (2.129 casos) y el 2,7% de los femeninos (1.750).
Es un tumor ligeramente más frecuente entre los hombres que entre las mujeres. La incidencia en nuestro país se puede considerar media (tasa ajustada mundial en 2002: 6,6 nuevos casos/100.000 habitantes/año en hombres y 3,9 en mujeres), pero con un ascenso muy importante que se inició en los años 50 y que continúa en la actualidad con cifras que desvelan los altos índices de mortalidad de esta enfermedad.
Sin embargo, el proceso de transferencia de estos resultados a la clínica no será inmediato, ya que actualmente no existen inhibidores capaces de bloquear la actividad de c-RAF en este tipo de tumores. Si existiesen resultarían inaceptablemente tóxicos, por lo que no es posible reproducirlos farmacológicamente.
No obstante, la aplicación de una nueva química llamada Degron Chemistry, o química de degradación, podría permitir plantearse la posibilidad de conseguir por inhibición de EGFR y degradación de c-RAF resultados análogos en investigación clínica, a los experimentales obtenidos con la eliminación génica de EGFR y c-RAF.
Estos resultados, al igual que los publicados por el grupo de Barbacid hace un año, en los que demostraban un importante efecto terapéutico al eliminar c-RAF de tumores de pulmón, se están teniendo en cuenta en la industria farmacéutica para desarrollar fármacos selectivos que permitan eventualmente ser usados contra estos tipos de tumores.
A pesar de los importantes avances en este campo, el cáncer de páncreas sigue teniendo un mal pronóstico. En España, según el Observatorio del Cáncer de la AECC, se registran unos 4.000 casos anuales, lo que representa el 2,2% de los tumores masculinos (2.129 casos) y el 2,7% de los femeninos (1.750).
Es un tumor ligeramente más frecuente entre los hombres que entre las mujeres. La incidencia en nuestro país se puede considerar media (tasa ajustada mundial en 2002: 6,6 nuevos casos/100.000 habitantes/año en hombres y 3,9 en mujeres), pero con un ascenso muy importante que se inició en los años 50 y que continúa en la actualidad con cifras que desvelan los altos índices de mortalidad de esta enfermedad.
Referencia
Complete Regression of Advanced Pancreatic Ductal Adenocarcinomas upon Combined Inhibition of EGFR and C-RAF. María Teresa Blasco et al. Cancer Cell, April 8, 2019. DOI:https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.03.002
Complete Regression of Advanced Pancreatic Ductal Adenocarcinomas upon Combined Inhibition of EGFR and C-RAF. María Teresa Blasco et al. Cancer Cell, April 8, 2019. DOI:https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.03.002